患者，男性，４２岁，患溃疡性结肠炎、支原体肺炎。医师处方柳氮磺吡啶联用四环素。药师在调配时建议医生调换四环素为阿奇霉素，原因如下：柳氮磺吡啶口服后，少部分药物在胃和上肠部吸收。大部分药物进入远端小肠和结肠，在肠微生物作用下分解成５－氨基水杨酸和磺胺吡啶。磺胺吡啶在药物分子中主要起载体作用。５－氨基水杨酸有抗炎和免疫抑制作用，能抑制溃疡性结肠炎的急性发作并延长其缓解期。抑制肠道菌群的药物可抑制柳氮磺吡啶在肠道中分解，因而影响５－氨基水杨酸的游离，有使本品降效的可能，尤以各种广谱抗菌药物为甚。四环素能抑制肠道菌群。患者，女性，４５岁。患躁狂抑郁症。医生处方卡马西平联用氯氮平。药师调配时建议医生调换处方，两药选用一种为妥。原因如下：卡马西平用于预防和治疗躁狂抑郁症，氯氮平用于治疗躁狂症，用药对症目的明确。但卡马西平诱导肝微粒体酶，使氯氮平血药浓度下降７５％，从而降低其抗精神病的疗效，还可引发共济失调、粒细胞缺乏等不良反应。．患者，男性，５８岁。脑出血患者，给予醒脑静注射液、氯化钾注射液与胰岛素配伍静脉滴注。醒脑静由麝香、郁金、冰片、栀子等组成，鉴于其成分复杂，与其他药物合用容易导致不良反应。为保证用药的安全性，不宜将醒脑静与氯化钾、胰岛素同瓶静脉给药。临床药师建议醒脑静单独滴注，医生采纳建议，患者输液中未出现不良反应。患者，男性，５８岁。患高血压、冠心病。医师处方卡托普利联用阿司匹林口服。卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂，对多种类型高血压均有明显降压作用。其降压机制为抑制血管紧张素转换酶活性，降低血管紧张素Ⅱ水平，舒张小动脉等。由于阿司匹林可以干扰扩张血管作用的前列腺素的释放，两药合用可以使卡托普利的抗高血压作用降低。药师发药时嘱患者要严密监测血压，必要时停用阿司匹林。
药学咨询应详细，全面掌握患者病史和服药情况。药学问诊是临床药师了解患者情况的重要环节，应该亲和而详尽。规范化的问诊有利于临床药师全面掌握病史、用药史及过敏史，有利于合理解释和判断药物与临床疗效之间的关系，及时预防、发现和纠正药物不良反应的发生［１］。加强药物相互作用的研究，拓宽医生药师对药物联用的知识面。①在处方时，要注意精简用药，单品种能治愈的疾病应尽量避免不必要的药物联用。确需联用时，也应以尽可能少的药物进行治疗，以便减少不良反应，避免药物滥用和浪费。②尽量兼顾增加疗效与减少不良反应，应选择作用部位不同、机理不同及不良反应各异的药物，以增强疗效、减少不良反应。对已证实有益的联用应坚持和提倡，对已知联用有害或尚未肯定的联用，不要盲目联用。③注意配伍禁忌，例如应避免药理性配伍禁忌，药物相互作用的配伍禁忌，理化性配伍禁忌。④要重点注意有临床意义的联用，这些连用药物大多涉及药效或毒性的协同与拮抗，竞争同一作用部位或血浆蛋白结合部位，影响药酶活性而改变药物的血浓度等三方面。恰当合理的联用，可以趋利避害，减少不良反应，提高临床治疗效果，但是不当的联合应用可能会加重病情，甚至引起新的药源性疾病。向患者宣传服用药物之前多问、多听的重要性，培养患者的安全意识。由于文化水平及保健意识的差异，很多中成药作为ＯＴＣ在药店容易购买，大多数患者容易轻信广告宣传的误导，缺乏判断是非的理念。药师应抓住在集中用药教育、患者入院、出院用药教育等可能与患者交流沟通的任何机会，宣传服药之前多问、多听的重要性，使患者对用药的风险意识增强［２］。专业人员与患者交流时，也可以了解到更多的信息，可以为患者提供更好、更全面的药学服务，从而真正做到安全有效的用药。
由以上分析可见，多种因素的存在会影响药物的吸收，降低药物疗效，甚至出现意想不到的毒副反应，对治疗效果及医生用药信心带来不利，临床医师药师应重视药物联用的风险，积累临床上用药过程中可能出现不良反应的资料，为今后用药安全提供警示。
作者：骆海荣 单位：新疆奇台县人民医院
1养血生发胶囊上市后安全性研究情况
1.1肝损害物质基础分析
养血生发胶囊上市后不良反应文献报道很少，主要涉及肝损害。经现代药理学发现[4]，当归挥发油中含有的藁本内酯，长时间大剂量服用可能对雌鼠生殖系统产生抑制作用；白芍中主要有效成分白芍总苷（TGP），TGP致突变致畸性研究表明当大剂量大鼠体重增重减低时，对胎仔和胎盘发育具有胚胎毒效应（主要表现为胎仔和胎盘重量明显减轻）；菟丝子可以引起家畜皱胃炎、肠黏膜炎、肠道化脓和出血等中毒症状，超大剂量滥用菟丝子可发生呕吐、抽搐；现代药理实验也证明，天麻有一定毒副作用，主要是心脏毒性，中毒剂量是40g以上，中毒潜伏期是1～6h。综合分析养血生发胶囊组方药味的安全性研究资料，养血生发胶囊与何首乌的肝毒性表现类似[7，8]，组方中其他药味未见有肝毒性的研究报道，提示养血生发胶囊的肝毒性可能主要源于何首乌，何首乌肝毒性的相关研究资料可为养血生发胶囊的风险控制提供理论和实验支持（表2）。
1.2何首乌与肝损害研究
据文献报道，何首乌中含有的蒽醌类物质有可能是毒性成分[10]。何首乌含有的蒽醌类成分主要为大黄素（emodin）、大黄酚（chrysophanol）、大黄素甲醚（physcion）等。荷兰[11]报告一例患者使用首乌片导致肝损伤，药物中只检测到2，3，5，4'四羟基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖苷及大黄素,其他均低于检测限，因此考虑上述成分可能为致病成分。张敏等[12]进行的何首乌对肝脏损害的物质基础及其机制研究结果提示：导致肝细胞凋亡的主要成分很有可能是大黄酚等某种成分，并且会对肝脏造成一定程度的损害。澳大利亚医疗用品监管局（TGA）于2008年4月要求含有何首乌的制剂必须标明服用该制剂可能会导致肝损伤，并对何首乌及其相应肝损伤问题进行了详细分析。导致不良反应的何首乌制剂有ShouWuWan（单方制剂）、ShouWuPian（仅含有何首乌干燥根粉末）、ShenMin（复方制剂，现代组方）、ShouWuZh（i液体提取物，很可能为单方制剂）。通常认为何首乌的不良反应可能由其中的蒽醌类成分引起的,但至今仍无直接证据支持两者之间存在相关性。对何首乌肝毒性的机制目前主要认为有以下可能：①与蒽醌类物质可能有关，蒽醌类物质具类似肾上腺皮质激素样作用，对肝脏有一定毒性作用。②与遗传性肝脏代谢酶缺陷有关，患者体内缺失此酶系时，会造成药物在体内堆积而出现药源性肝损伤。这种原因引起的不良反应具有显著的家族性特点及较大的个体差异性。③毒性代谢产物引起的肝细胞脂质过氧化致肝细胞坏死。④何首乌中存在某种干扰肝细胞摄取和胆汁分泌的毒性物质。山东省中医药研究院[5，6，13]采用经典的急性毒性试验方法进行养血生发胶囊对小鼠的急性毒性研究，给药后出现肝功能损伤、肝体比值增加，病理学研究提示出现肝细胞嗜酸性变、玻璃样变、脂肪变、空泡变等改变[14]，提示在超大剂量灌胃后具有一定的肝毒性；还开展养血生发胶囊肝毒性发生学与“量-时-毒”关系研究，提示养血生发胶囊的肝毒性存在时间和剂量依赖性。在何首乌不同炮制品致肝损伤的实验研究中[7]，各给药组出现了明显的病理改变，肝脏的病理改变主要为肝细胞脂肪变性，色素颗粒沉积，炎细胞浸润。何首乌不同炮制方法致肝损伤程度也有差别。韩国学者[8]对25例何首乌导致肝损害的住院患者进行了研究（表3）。上述病例均为单独给药，药物和不良反应间的相关性较为明确。肝损害最常见的临床表现为黄疸（15例）和肝细胞损伤征象（18例）。10例患者进行了肝活检病理，确诊为药物性肝炎。保守治疗后23例患者（91.6%）恢复，1例（4%）患者进行肝移植，1例患者（4%）肝衰竭死亡。值得关注的是1例患者再次服用何首乌后肝损伤加重。该研究提示单独使用何首乌可能有肝毒性。发病时间最短1天，最长180天，中位数是30天。从无症状表现（肝功能异常）到严重的药物性肝损伤，甚至导致死亡；大部分肝损害为可逆性，对症治疗可好转。该研究中何首乌的肝损害表现、转归等与养血生发胶囊类似，也侧面支持了后者的肝损害主要源于前者（表3）。何首乌的肝毒性与给药途径、用药时间及炮制方法有关，且呈剂量依赖性。长期大剂量使用何首乌，肝脏损伤的几率增加；注射用药毒性大于口服给药；生首乌的毒性大于制首乌。何首乌导致的肝损害呈可逆性，大多停药后即可恢复。何首乌的肝毒性的产生既有药物因素，也有机体生理、免疫和家族遗传等因素。
2养血生发胶囊安全性风险特点
养血生发胶囊主要不良反应为肝损害，分析主要与组方中何首乌有关。主要表现为：黄疸（小便黄，皮肤及巩膜黄染）、消化道反应（厌油、厌食、纳差）、全身性反应（乏力、精神差）、实验室检查（转氨酶、胆红素升高），均为与肝功能异常有关的临床表现及实验室检查异常；早期可出现无症状肝损害，易被忽视；再激发可能引起肝损害加重；肝损害多呈可逆性，经停药或对症治疗后多好转或治愈；长时间用药、饮酒史、既往存在肝脏疾病、配伍使用其他可能引起肝损害的药物可能为服用养血生发胶囊后引起肝损害的易患因素。
3风险控制建议
为科学控制药品风险，保障公众用药安全，临床使用养血生发胶囊应注意以下几方面因素：①本品可引起肝损害，肝功能异常初期可能无临床表现，用药期间应加强肝功能监测。②老人、儿童、肝功能异常患者应慎用。③用药前应详细询问患者用药史、饮酒史，并确认肝功能无异常后方可用药。有使用含何首乌药物导致肝损害病史的患者，应避免再次使用。④应按规定剂量用药，不超量使用。⑤应注意合理联合用药，尽量避免与其他有肝毒性的药物合用。⑥应在说明书中增加肝损害风险的警示，并告知医生及患者。企业是药品安全第一责任人，养血生发胶囊使用说明书中不良反应项、注意事项及联合用药信息比较简单，目前尚不能完全警示用药风险，建议企业应修改完善药品说明书，规范安全用药信息及用药疗程，警示用药风险；应提高何首乌的质控标准，研究和规范制何首乌炮制工艺，有效控制产品质量，企业还应认真排查生产环节可能存在的安全性风险。
作者：杨乐郭晓昕宋海波单位：国家食品药品监督管理局药品评价中心
