〔摘要〕目的调查乙型肝炎病毒（HBV）感染与胰腺癌发病风险的相关性。方法采用回顾性病例对照研究，病例组为经病理组织学确诊的胰腺癌患者123例，对照组为无恶性肿瘤，其他疾病患者258例。病例组与对照组年龄、性别差异无统计学意义。血清学检测乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）、乙型肝炎病毒e抗体（HBeAb）以及乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb），logistic回归用于分析胰腺癌发病的危险因素。结果Logistic回归分析表明，HBV慢性携带及有HBV隐匿性感染是胰腺癌发病的危险因素[OR（95%CI）分别为6.33（3.13~12.81），2.27（1.12~4.59）]。结论慢性HBV感染增加胰腺癌的发病风险。
〔关键词〕乙型肝炎病毒；胰腺癌；感染；病例对照研究
〔中图分类号〕R512.6〔文献标识码〕B〔文章编号〕1002-2376（2016）05-0018-03
胰腺癌（pancreaticadenocarcinoma，PAC）是发病进展最快的恶性肿瘤之一，其致死率极高，5年生存率小于5％[1]。在世界癌症死亡顺位中排行第8位，每年至少引起25万人死亡[1]。研究表明，只有完全的外科手术切除，加上后续及时的化疗或放化疗，可使患者的生存期得以延长。尽管在诊疗程序上已有很大改进，但由于该病在发现后病情进展迅速，癌细胞在早期即可传播及转移，且癌细胞侵袭能力较强，加上该病发病早期无明显症状，缺乏早期病情的特异性检测手段，且该病目前尚无有效的治疗方法，致使大部分患者在诊断出PAC时已经无法进行肿瘤切除术。以上种种原因导致PAC仍然是最恶性的疾病之一，其预后较差[2-3]。此外，由于在疾病早期癌细胞即可通过血流传播及淋巴结扩散，甚至在行外科切除术后癌细胞亦可向远端播散，因而该疾病在胰腺体和（或）远端转移的复发率较高[4]。世界范围内，乙型肝炎病毒（HBV）感染率因地域而异。中国是HBV感染致公共卫生负担严重的大国之一。由于HBV人群流行率≥8％，早在20世纪世界卫生组织便界定中国是HBV高发区域[5]。从1992年开始中国在新生儿人群中普遍推广接种乙型肝炎病毒疫苗，便将乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）人群检出率由1992年的9.75％下降至2006年的7.18％[6]。HBV感染是一个系统性的疾病过程，国外已有研究报道，在人体的胰腺体、肾脏以及皮肤均检测出HBVDNA序列，表明这些器官亦受到HBV的感染[7]。胰腺体与肝脏在解剖学上相邻，它们分享着共同的血管来源，因而有研究假说认为胰腺亦是潜在的HBV感染器官之一。但目前研究得到的结果并不一致[8-10]。目前有关在中国人群发生HBV感染与胰腺癌发病风险的关联性报道较少。我们翻阅7年来经我院诊治的PAC病例123例（2007年6月至2014年6月）及按照年龄匹配（±5岁）的对照258例，现报道如下。
1资料与方法
1.1研究对象病例选自我院就诊确诊为胰腺癌的患者。共纳入病例123例，其中男性81例，女性42例。对照选自在本院住院，出院诊断为非恶性肿瘤，无代谢疾病，以其他临床症状就诊患者，如肺炎、骨折、心律失常等。病例与对照性别相匹配，年龄相差5岁。共纳入对照258例，其中男163例，女95例。病例组平均（56.21±6.28）岁，对照（54.49±5.87）岁，两组性别（χ2=0.26，P＝0.611）与年龄（t=2.61，P＝0.130）差异无统计学意义（P<0.05）。1.2方法1.2.1乙型肝炎病毒感染的血清学检测用酶联免疫吸附试验检测研究对象的乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）、乙型肝炎病毒e抗体（HBeAb）以及乙型肝炎病毒核心抗体（HBcAb），试剂盒购自上海科华。每个96孔板均加入阳性及阴性对照血清用于质控。HBsAg-/HBcAb-定义为无HBV感染；HBsAg＋/HBcAb＋为HBV慢性携带者；HBsAb＋/HBcAb＋为过去暴露HBV，有免疫力，但HBV可能持续潜伏于体内，即可能存在隐匿性感染。1.2.2资料收集收集研究对象的一般人口学特征：年龄、性别及胰腺癌发病的危险因素如吸烟史、饮酒史、糖尿病史、一级亲属胰腺癌病史，以及乙型肝炎病毒感染的血清学检测结果。1.2.3统计学处理采用SPSS20.0软件进行数据分析，分类变量采用χ2检验，连续型变量采用t检验，Logistic回归用于分析胰腺癌患病的危险因素。所有变量分析均以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1胰腺癌发病危险因素分析单因素Logistic回归分析表明有吸烟史、饮酒史、2型糖尿病史、一级亲属胰腺癌病史均是PAC发病的危险因素（P<0.05）。HBsAg阳性、HBcAb阳性、HBV慢性感染及HBV隐匿性感染亦是PAC发病的危险因素，见表1。2.2多元Logistic回归分析PAC发病危险因素采用向后剔除法，将单因素分析中P<0.05的变量纳入多元Logistic回归分析，调整PAC发病的危险因素，最终有3个变量入选。病例组有吸烟史者患PAC概率是对照组的10.56倍；有2型糖尿病史患者比无糖尿病史者患PAC概率高6倍。HBV慢性携带及有HBV隐匿性感染亦是PAC发病的危险因素（OR分别为6.33，2.27），见表2。
3讨论
在胰腺癌致癌性环境危险因素研究中，吸烟史是被研究得最为广泛，且被认为是胰腺癌明确的致癌因素之一。由吸烟引起PAC的人群归因危险度为25％~35％[11]。本研究结果显示，有吸烟史者患PAC的概率是没有吸烟史者的10.56倍。一项纳入了42项研究的Meta分析结果显示，相对非吸烟者，每天吸烟10、20、30、40支，患PAC的比值比分别为1.5、1.9、2.0及2.1（95%CI分别为1.4~1.6、1.8~2.0、1.9~2.1、1.9~2.3）[12]。本研究结果表明，糖尿病史增加了PAC的发病风险。已发表的文献表明，糖尿病既是PAC发病的危险因素，亦是PAC的临床表现。具体表现在胰岛细胞功能发生改变，尤其是肿瘤快速生长导致A细胞急剧减少，胰泡-胰岛细胞的相互作用发生改变[13]。一项纳入了35篇队列研究的Meta分析结果表明，糖尿病史增加了PAC的机会[RR（95%CI）＝1.94（1.66~2.27）]，而不管患者是男性还是女性。PAC的检出最高峰发生在报告糖尿病的一年内[14]。迄今为止，流行病学研究已经鉴定出PAC的一些危险因素，如吸烟史、PAC家族史、高脂肪膳食、饮酒史、糖尿病史、代谢综合征及慢性胰腺炎病史等[15]。然而，关于这种肿瘤形成的病因及致病机制尚未完全明了，尚需进一步的研究以确定该疾病触发因素及导致疾病进展较快的关键因子。近年来，在癌变过程中慢性感染的积极作用已得到广泛的研究及关注，这当中亦包括HBV。尽管在20世纪80年代研究者已从有肝脏疾病的患者胰腺组织中检测出HBV抗原[16]，以及有个案报道从癌症患者的胰腺体中检出HBV基因，从而确定HBV的致癌作用[7]。但系统性研究HBV与PAC致癌关系的流行病学调查或致病机制的实验研究较少。主要原因取决于胰腺器官本身的独特性。胰腺的解剖定位在腹腔后间隙，即使借助先进的成像技术及活检程序，由于胰腺脏体较小，其癌变后亦难以被发现。这是胰腺病变研究难以开展的原因之一。近年来，肝炎病毒感染与PAC致癌关联已逐步成为研究热点，最早源自2008年由Hassan及其同事[17]领衔的一项病例对照研究。在这篇研究中，研究者发现调整了其他混杂因素后，病例组携带HBsAb＋/HBcAb＋发生PAC的机会仍然是对照组的2.3倍（95%CI＝1.2~4.2）。其后关于HBV与PAC的病例对照及队列研究逐渐增多，研究地点大多集中在韩国、中国台湾省和广东省等地。本研究结果与美国[17]等地的结果相似，过去有HBV暴露者发生PAC的机会是HBsAg/HBcAb双阴性者的2.27倍（95%CI＝1.12~4.59）。最近发表的一篇Meta分析[18]亦得出相似的结果，病例组携带HBsAb＋/HBcAb＋发生PAC的相对危险度为1.41（95%CI＝1.06~1.87）。众所周知，HBsAg阳性者体内的HBV感染将持续存在，因而他们发生严重性肝脏相关疾病的相对危险较高。最近一项大型研究评估了在检出HBVDNA的PAC人群中，有相当部分个体存在HBV隐匿性感染[19]。因而下一步的调查研究应着重关注HBVDNA在PAC人群中的检出率，以使研究结果更具可信性。
作者：陈茹 高月亭 单位：广州市荔湾区妇幼保健院检验科 广州市医学院第一附属医院
