【摘要】目的研究分析乙型肝炎病毒（HBV）感染与肝癌相关性的多种因素。方法将该院2013年1月至2015年12月收治的68例HBV感染伴肝癌患者设为观察组，将120例仅为HBV感染患者设为对照组，采集患者空腹肘静脉血检测前c区nt1896位点基因型、血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、HBV感染血清标志物等。结果观察组患者中HBV表面抗原阳性[HBsAg（＋）]伴HBVe抗原阳性[HbeAg（＋）]伴抗HBVe抗体阳性[HBeAb（＋）]伴抗HBV核心抗体阳性[HbcAb（＋）]、前c区nt1896位点为隐性模型（CC＋GC）百分比及血清TNF-α水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。HBV感染与肝癌的相关因素包括HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）、血清TNF-α水平升高、前c区nt1896位点为隐性模型（CC＋GC）。结论通过联合检测前c区nt1896位点基因型、TNF-α、HBV感染血清标志物可有效诊治该类疾病。
【关键词】肝炎病毒，乙型；感染；肝肿瘤
肝癌属一种常见恶性肝脏疾病，病死率极高，目前，医学上一直在研究如何有效检测并治疗该类疾病。就目前肝癌的发病机制而言，仍然不够明确，但相关研究表明，肝癌发病率与乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）感染密切相关[1]。HBV感染是目前造成慢性肝炎、肝硬化与肝癌发生的主要原因之一。目前，在全球范围内已存在将近4亿慢性HBV携带者，其中亚洲范围内慢性HBV携带者占75.00%。我国2006年乙型肝炎流行病学血清检测调查结果显示，我国59岁以下人群中HBV表面抗原（hepatitisBvirussurfaceantigen，HBsAg）阳性率较以往出现降低情况，目前推算，大概为7.19%[2]。在HBV感染者中发生肝癌者所占比例较高。而HBV感染者病情发生、发展又与基因突变存在一定联系，表明基因突变是HBV感染伴肝癌的影响因素之一[3]。为证实这一观点，本研究分析了HBV感染与肝癌相关性的多种因素，旨在为相关研究提供帮助，现报道如下。
1资料与方法
1.1资料1.1.1一般资料将本院2013年1月至2015年12月收治的68例HBV感染伴肝癌患者设为观察组，将120例仅为HBV感染患者设为对照组。观察组患者中男30例，女38例，平均年龄（48.5±4.3）岁。对照组患者中男61例，女59例；平均年龄（47.3±3.2）岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。1.1.2纳入标准[4]（1）确诊为HBV感染，血清甲胎蛋白大于400μg/L；（2）经B超或CT检查肝脏存在占位性病变；（3）细胞学、病理学检查确诊为肝癌（观察组患者）。1.2方法两组患者均空腹接受检查：（1）详细记录患者基本信息；（2）采集患者空腹肘静脉血2mL，采用酶联免疫吸附法检测HBV感染血清标志物，即HBsAg、抗HBV表面抗体（anti-hepatitisBvirussurfaceantibody，HBsAb）、HBVe抗原（hepatitisBviruseantigen，HBeAg）、抗HBVe抗体（anti-hepatitisBviruseantibody，HBeAb）、抗HBV核心抗体（anti-hepatitisBviruscoreantibody，HbcAb），检测阳性表示为（＋）；并检测血清肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）水平。采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段多态性分析检测前c区nt1896位点基因型。1.3统计学处理应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，采用t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验；采用多因素非条件logistic回归模型分析HBV感染与肝癌相关性的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者HBV感染血清标志物检查结果比较188例患者HBV感染血清标志物检查出现5种模式：（1）HBsAg（＋）伴HBsAb（＋）；（2）HBsAg（＋）伴HbcAb（＋）；（3）HBsAg（＋）伴HBeAg（＋）伴HbcAb（＋）；（4）HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）；（5）HBsAg（＋）伴HBeAb（＋）。其中观察组患者中HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）百分比明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=6.713，P=0.0010），见表1。2.2两组患者血清TNF-α水平比较观察组患者血清TNF-α水平[（28.3±11.3）pg/mL]明显高于对照组[（18.9±10.4）pg/mL]，差异有统计学意义（t=8.897，P=0.001）。2.3两组患者前c区nt1896位点基因型及基因频率比较观察组患者中前c区nt1896位点为隐性模型（CC＋GC）百分比明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.209，P=0.0400），见表2。2.4HBV感染与肝癌相关性的多因素分析HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）、血清TNF-α水平升高、前c区nt1896位点为隐性模型（CC＋GC）3个因素是HBV感染伴肝癌的独立危险因素。
3讨论
肝癌是目前临床常见恶性肿瘤，主要分为继发性和原发性2种，无论是哪种肝癌发病机制均很复杂，继发性肝癌多由全身其他恶性肿瘤侵犯肝脏所致，病因相对较为明确，但目前对原发性肝癌的病因尚不明确，发病过程较为复杂，病因较多[5]。主要包括HBV感染、丙型肝炎病毒感染等，还与黄曲霉素、酒精等致癌化学物质有关。HBV感染的发病机制主要是HBV侵犯肝细胞从而引发肝癌，一旦HBV侵入人体肝脏后会在肝细胞中定居并复制，从而形成免疫复合物。若想深入研究原发性肝癌的实际情况就必须对其进行针对性的影像学检查和肝癌血清标志物等检测[6]。相关研究表明，HBsAg可抑制T细胞活性，缺少了HBsAg，宿主免疫则不能对变异株有效进行识别，导致HBV继续留存宿主体内，缺失了HBsAg的干细胞增生后会增加癌变风险[7-9]。因此，本研究针对多种因素研究了HBV感染血清标志物，由于DNA指标不能很好地预测疗效，故本研究未进行DNA载量相关研究。本研究对两组患者血清TNF-α水平进行了检测分析，观察组患者血清TNF-α水平明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明血清TNF-α水平是HBV感染引发肝癌的危险因素之一。血清TNF-α参与了HBV感染的免疫应答发生过程。此外，目前尚确切判定单一HBsAg（＋）、HbeAg（＋）、HbsAb（＋）、HbcAb（＋）是HBV感染引发肝癌发生的相关因素，单一因素研究存在一定局限性，需进行HBsAg（＋）、HbeAb（＋）、HbcAb（＋）等多因素相关分析。本研究结果显示，观察组患者中HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）百分比明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明如果这几项血清标志物均阳性时需高度重视，应将其列为肝癌高危警报。本研究两组患者等位基因频率、基因型、显性模型比较，差异均无统计学意义（P>0.05），而观察组患者中前c区nt1896位点为隐性模型（CC＋GC）百分比明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素非条件logistic回归明显分析也表明，前c区nt1896位点为隐性模型（CC＋GC）是HBV感染伴肝癌的独立危险因素之一。上述研究结果与陈雪莉等[10]研究结果相近。陈雪莉等[10]为探究HBV与肝癌的相关性，选取住院并诊断为HBV感染伴肝癌患者64例作为观察组，选取HBV感染但无肝癌112例患者作为对照组，检查两组患者血清TNF-α水平、HBV感染血清标志物与前c区nt1896位点基因型，结果显示，观察组患者血清TNF-α水平[（28.4±11.2）pg/mL]明显高于对照组[（18.8±10.5）pg/mL]，观察组患者中HBsAg（＋）伴HbcAb（＋）伴HbeAb（＋）例数明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。而两组患者基因型、显性模型、等位基因频率等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。但两组患者隐性模型比较，则差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素回归分析发现，患者血清TNF-α水平、前c区nt1896位点隐性模型均与HBV相关肝癌发生存在相关性，是肝癌发生的独立危险因素。证实HBV相关肝癌的发生与血清TNF-α水平升高及nt1896位点检测为隐性模型（CC＋GC）密切相关，对HBV感染患者进行血清TNF-α水平检测，有条件者可行HBV前c区nt1896位点基因型检测，有助于降低HBV相关肝癌发生率。该结论验证了本研究结果，与本研究结论相呼应，说明本研究结果及结论存在一定研究价值。综上所述，HBV感染与肝癌发生的相关性因素包括HBsAg（＋）伴HbeAg（＋）伴HBeAb（＋）伴HbcAb（＋）、血清TNF-α水平升高、前c区nt1896位点为隐性模型（CC＋GC）等。对肝癌患者进行前c区nt1896位点基因型、TNF-α、HBV感染血清标志物检测可有效判断肝癌发生的病因。但本研究仍不够全面，尚需进行更加细致的检测、研究分析包括加强对DNA载量等因素的研究。
作者：吴会玲 宋希 单位：南京医科大学附属南京医院感染性疾病科
