中药注射剂是一类高风险的特殊制剂,虽然在治疗急重症方面作用独特,但其安全性越来越受到人们的关注。《中成药临床应用指导原则》[1]要求医疗机构加强中药注射剂临床应用的管理、落实临床药师制度,促进中药注射剂的合理应用、减少不良事件发生。超说明书用药是违反说明书规定的用药行为,中药注射剂超说明书用药现象很普遍。有些国家已经对超说明书用药操作流程、用药依据、处方权限等进行了立法,但我国尚未明确出台相关法律法规,对于如何规范中药注射剂的超说明书用药也缺少明确的约定[2]。为了规范中药注射剂的合理应用,现对我院中药注射剂超说明书用药情况进行调查分析。
1资料与方法
通过医院信息系统平台,抽取2013年1月至2013年12月期间,医院中药注射剂门急诊处方及住院医嘱,制定“超说明书使用情况调查表”,调查内容包括科室、年龄、临床诊断、用法用量、溶媒、疗程等。根据药物说明书,对中药注射剂使用情况进行评价,统计超说明书使用率、超说明书用药类型分布,查阅文献,分析其合理性。
2结果
2.1一般情况
分别收集门急诊中药注射剂处方24543张、住院中药注射剂病例519份,共包括21种中药注射剂(门急诊12种、住院9种,品种不重复),门急诊超说明书使用率为27.32%(6704张超说明书用药处方/24543张抽查处方),住院为56.07%(291份超说明书病例/519份抽查病例)。
2.2超说明书用药类型
中药注射剂超说明书用药主要表现为超溶媒、超单次剂量、超疗程、超适应症、超频次、超给药途径等,见表1。门急诊70.50%的超说明书处方表现为超单次用量,而住院超溶媒为主要原因(占83.16%)。此外,与门诊相比,住院未出现超频次医嘱。超说明书用药具体表现门急诊12种中药注射剂超说明书使用率及主要表现见表2,住院9种药品见表3。
3讨论
3.1说明书合理性
3.1.1说明书要求不适宜调研过程中发现,某些中药注射剂的说明书本身不够明确,妨碍其合理应用。如肾康注射液,用法用量要求“一次100mL,用10%葡萄糖注射液300mL稀释”,注意事项又称“除按用法用量使用外,可用60~100mL,按每20mL药液加入20~40mL10%葡萄糖注射液稀释”,如果按“注意事项”要求,100mL肾康注射液应采用100~200mL10%葡萄糖注射液稀释,“用法用量”却采用300mL溶媒,用量偏大。红花注射液说明书要求:治疗闭塞性脑血管疾病,静脉滴注,一次15mL;治疗冠心病,静脉滴注,一次5~20mL,针对不同的疾病用法用量要求不同,却查阅不到相关文献依据。又如艾迪注射液用法用量为一次50~100mL,溶媒为0.9%氯化钠或5%~10%葡萄糖400~450mL,但是临床用的溶媒仅有250~500mL,根本无法实现。此外,某些在用法用量或者疗程之后标明“或遵医嘱”,导致不够明确,容易给超说明书的滥用提供借口。3.1.2说明书更新滞后注射用灯盏花素说明书“用法用量”对静脉注射溶媒要求为,用250mL生理盐水或500mL5%或10%葡萄糖注射液,“药物相互作用”指出该药与pH偏低的溶液使用时,可使有效成分析出,故不得与pH低于4.2的输液或药物合用。而《中国药典》2010年版二部[3]对葡萄糖注射液pH的要求是3.2~6.5,可见,“用法用量”中采用葡萄糖注射液作溶媒的要求存在不合理风险,此外,有实验研究表明,灯盏花素与5%葡萄糖溶液配伍使用易产生浑浊,建议更新说明书[4]。按照说明书,参附注射液用于阳气暴脱的厥脱症(感染性、失血性、失液性休克等),或阳虚(气虚)所致的惊悸、怔忡、喘咳、胃痛、泄泻、痹症等,但近年来用于辅助治疗肿瘤、免疫系统疾病有较好效果[5]。可见,超说明书用药也不一定是绝对禁忌,但必须要有可靠的循证医学证据。
3.2超说明书用药类型分析
3.2.1超溶媒住院中药注射剂超说明书使用中,超溶媒比例最高,门急诊则较低。可能由于信息系统导出的门急诊处方合并了同一患者的处方,在判断中药注射剂溶媒时造成困难,对于不能明确溶媒的,不予评判是否超说明书用药,默认为合理;而住院医嘱对于合并输注的药物标记明确,均予点评,所以,住院超溶媒判断更接近真实情况。溶媒的选择对于中药成分的稳定以及溶液的物理稳定性,如浑浊与否、微粒大小有重要意义。研究表明,血塞通在生理盐水中有效成分人参皂苷Rb1含有量易下降,说明书也建议采用葡萄糖作溶媒,但是糖尿病患者可用生理盐水代替[6]。另外,不当溶媒可能增加中药注射剂不良反应发生[7-8]。但并非超说明书的溶媒就一定不适宜,如舒血宁注射液说明书要求用5%葡萄糖注射液稀释,但研究表明,生理盐水、果糖注射液均合适[9]。3.2.2超单次用量门急诊中药注射剂超说明书使用中,超单次用量比例最高,住院也较高。超单次剂量表现为,剂量过大或过小。剂量不足可能导致有效成分体内浓度偏低,达不到预期效果,剂量过大则易增加不良反应发生的风险。对于中成药用量问题,《中成药临床应用指导原则》指出,应按照药品说明书推荐的剂量使用药品,对于有明确使用剂量的,慎重超剂量使用。一项舒血宁注射液不良反应调研发现,患者在60~89岁时,使用舒血宁注射液剂量越大越易发生静脉炎[10]。也有报道表明,黄芪注射液致过敏性休克与剂量有一定关联性[11]。说明书规定剂量的安全性是相对的,并不是超说明书剂量一定不安全,如有一项对20家三甲医院的研究将舒血宁注射液超说明书剂量(21~50mL)与说明书要求剂量20mL相比较,未发现肝功能有异常[12]。3.2.3超适应症对于中药注射剂的适应症,《中成药临床应用指导原则》指出:中成药应辨证用药,依据中医理论,辨认、分析疾病的证候,针对证候确定具体治法,依据治法,选定适宜的中成药,不能仅根据西医诊断选用中成药;并且应辨病辨证结合。注射用丹参多酚酸盐,说明书要求只能用于冠心病稳定型心绞痛,但结果表明仅有6.35%用于冠心病心绞痛,90%以上用于腰椎间盘突出、骨折等治疗,临床也有相关报道[13],虽然丹参多酚有活血、化瘀、通脉的作用,但根据说明书却不能用于心绞痛之外的疾病,属于证符合,病不符合。3.2.4超疗程21个中药注射剂中,6个对疗程作了明确要求(标明“或遵医嘱”的除外),包括住院3个中药注射剂:注射用丹参多酚酸盐疗程为2周,肾康注射液为4周,艾迪注射液则根据肿瘤治疗方式,如放疗、化疗、手术、介入、单独使用等,进行了不同的疗程要求。但是调查发现,如果精确到天数,很少中药注射剂的用药疗程与要求完全一致,因此对于超疗程的判断,适当放宽要求,相差在3天以内的仍认为具合理性。但是,超疗程用药仍然比较严重。保证疗程是中药起效的前提,否则,药效也会低于预期。3.2.5其他红花注射液、丹参注射液、黄芪注射液、注射用血塞通存在超频次给药,而且基本属于频次偏高。大部分中药注射液说明书要求每日一次给药,患者依从性好,医护人员操作也便利,因此,超频次给药的比例较低。超给药途径占比较少,包括苦黄注射液静推给药、痰热清注射液喷雾给药、黄芪注射液冲洗用,上述给药方式均未在说明书中出现。
3.3思考
对于中药注射剂超说明书用药合理性的判断,国内仅有《中成药临床应用指导原则》可以作为参考,而且由于临床研究工作的不完善,大多药品说明书中相关项目的表述为“尚不明确”,因而中药注射剂临床合理应用缺少参考依据。在此情况下,按照已有的资料编写的药品说明书成为了最重要的参考文件。虽然现有的说明书不是绝对安全的,也不是金标准,但与严格按照说明书用药相比,超说明书用药的风险必然更大,因此,应严格按照说明书使用中药注射剂。也有人提出对超说明书用药进行分级管理[14],由于中成药注射剂的超说明书用药风险较大,因此,医院如果要采用类似管理方式,那么对于某些有依据的超说明书用药准予临床应用时,一定要充分考察循证依据,确保合理性。另外,对于说明书中含混之处,建议国家相关部门应督促厂家及时查证扶正,并加强中药注射剂不良反应监察力度,规范其合理使用。
作者:谭朝丹 时扣荣 刘娟 顾伟鹰 陈伟成 单位:上海市第七人民医院药学部