【摘要】目的分析儿童肝移植术后轮状病毒感染特点及治疗方法。方法回顾性分析２０１４年１０月至１２月在首都医科大学附属北京友谊医院的儿童肝移植术后病例３９例，其中６例发生肝移植术后轮状病毒感染。分析６例患儿感染的症状、合并症、治疗和转归特点。结果６例患儿中，诊断轮状病毒感染时间为肝移植术后８～１９７ｄ（中位数２２ｄ），其中３例临床主要表现为高热、腹泻、呕吐，余３例主要表现为腹泻。发生感染距离肝移植的时间越长，轮状病毒感染的症状相对越轻。６例患儿中，５例合并ＥＢ病毒、巨细胞病毒或呼吸道合胞病毒感染，２例合并肝或心功能异常。治疗方法主要为减少ＦＫ５０６剂量，部分患儿给予丙种球蛋白提高免疫力；给予对症调节肠道菌群，止泻治疗，口服抗生素及补液支持治疗后均痊愈。２例合并严重心、肝功能异常的患儿给予对症处理后心、肝功能指标均恢复正常。结论儿童肝移植术后轮状病毒感染症状较重，严重时合并心、肝等脏器功能损伤，经合理治疗能逐步恢复正常。
【关键词】肝移植；轮状病毒；他克莫司；ＥＢ病毒；巨细胞病毒
【中图分类号】Ｒ６１７，Ｒ７２５【文献标志码】Ａ【文章编号】１６７４７４４５（２０１６）０２０００
腹泻是婴幼儿常见病，发病人数众多，在发展中国家轮状病毒是导致小儿腹泻的主要病原体［１２］。２００８年至２０１２年在上海和北京等地区的研究结果显示，门诊及住院腹泻患儿中轮状病毒的阳性检出率为３０７％～３８１％［３４］，轮状病毒腹泻患儿中，１０个月以上患儿所占比例为４５２％［５］。另有调查显示，约有５０％轮状病毒腹泻患者年龄小于２岁，主要为１３～２４个月的患儿，且多在冬季发病［６７］。腹泻是器官移植术后的常见并发症，病因包括病毒感染和免疫抑制剂不良反应等，由病毒引起的占２０５％，以隐孢子虫与巨细胞病毒（ＣＭＶ）感染较为常见［８］。目前国内外关于儿童器官移植术后轮状病毒感染的研究资料较少。轮状病毒感染不仅可以引起腹泻，还可造成多系统损害，危害严重［９］。为了解肝移植术后患儿轮状病毒感染危险因素及特点，本研究对３９例儿童肝移植术后病例进行回顾性研究，现报道如下。
１资料与方法
１.１病例资料
收集首都医科大学附属北京友谊医院２０１４年１０月至１２月儿童肝移植术后病例３９例，其中６例患儿发生腹泻，其粪标本检测轮状病毒抗原（胶体金免疫层析法）（＋），诊断为肝移植术后轮状病毒感染。６例患儿移植时的年龄为５～１３个月（中位数１０个月），其中男３例，女３例；术前诊断胆道闭锁５例，特发性门静脉高压１例。
１.２术前评估及手术方案
术前对供、受体的年龄、身高、体质量进行评价，检测血型，肝、肾功能，肝炎病毒学指标，采用腹部超声、增强ＣＴ、ＭＲＩ、肝脏影像解读分析系统计算全肝及左外侧叶肝体积。本研究中，采用切除供肝左外侧叶行活体肝移植手术３例，公民逝世后器官捐献肝移植３例，均行原位肝移植手术。本研究中所有资料均通过医院伦理委员会审查。
１.３免疫抑制剂方案
６例患儿均采用以下免疫抑制方案。术中给予甲泼尼龙１０ｍｇ／ｋｇ，术后１周内甲泼尼龙逐渐减量，术后第７日改用口服剂量１０～１５ｍｇ／（ｋｇ•ｄ）；肝移植术后３６ｈ初次予他克莫司（ＦＫ５０６）０１～０５ｍｇ／（ｋｇ•ｄ），其后监测其血药浓度调整剂量，使其血药浓度维持在８～１２ｎｇ／ｍｌ。１４研究方法收集观察６例肝移植术后轮状病毒感染患儿的临床资料，分析６例患儿感染的症状、合并症、治疗和转归。
２结果
２.１儿童肝移植术后轮状病毒感染的症状６例患儿中，诊断轮状病毒感染的时间为肝移植术后８～１９７ｄ（中位数２２ｄ），其中３例临床主要表现为高热、腹泻、呕吐，腹泻周期约２周，余３例主要表现为腹泻，腹泻周期短，无发热，呕吐等表现。患儿发病时间距离肝移植时间越长，其轮状病毒感染的症状越轻。严重腹泻患儿均出现ＦＫ５０６血药浓度升高，最高达１８５ｎｇ／ｍｌ（术后１～３个月ＦＫ５０６血药浓度参考范围为８～１０ｎｇ／ｍｌ），出现免疫功能过度抑制。６例患儿轮状病毒感染的特点见表１。
２.２儿童肝移植术后轮状病毒感染的合并症
６例患儿中，５例合并ＥＢ病毒或ＣＭＶ或呼吸道合胞病毒感染，２例合并肝或心功能异常。例６原发病为特发性门静脉高压，原位肝移植术后８ｄ出现腹泻，呈水样便，每日约１０余次，腹泻周期为１２ｄ，伴高热，最高体温３９８℃，ＦＫ５０６血药浓度最高达１０４ｎｇ／ｍｌ，伴ＣＭＶ（＋），轮状病毒感染期间生化检查示转氨酶升高，丙氨酸转氨酶最高达５９８Ｕ／Ｌ，总胆红素正常，腹部超声示移植肝及血流未见异常。例２原发病为胆道闭锁，活体肝移植术后２１ｄ发现轮状病毒（＋），ＦＫ５０６血药浓度最高达１８５ｎｇ／ｍｌ，伴ＣＭＶ（＋）、呼吸道合胞病毒（＋）、心功能异常，脑钠肽高达２００００ｐｇ／ｍｌ（正常值＜１２５ｐｇ／ｍｌ），肌钙蛋白Ｔ高达４６ｐｇ／ｍｌ（正常值０～３０ｐｇ／ｍｌ）。
２.３儿童肝移植术后轮状病毒感染的治疗与转归
本文６例腹泻患儿的治疗方法主要为减少ＦＫ５０６剂量，部分患儿给予丙种球蛋白提高免疫力。腹泻期间患儿间断出现电解质紊乱，给予对症调节肠道菌群，止泻治疗，口服抗生素及补液支持治疗后均痊愈。其中２例合并严重心、肝功能异常的患儿给予对症处理后心、肝功能指标均恢复正常。
３讨论
轮状病毒是婴幼儿秋季腹泻的重要病原体，也是医院内感染性腹泻的常见病原体。轮状病毒是由３层病毒衣壳包裹编码６个病毒结构蛋白及５～６个非结构蛋白的１１个双链ＲＮＡ片段组成的二十面体病毒。根据内层衣壳蛋白ＶＰ６的血清型将其分为７个组（Ａ～Ｇ）。Ａ～Ｃ组在人类和动物中均有发现，而Ｄ～Ｇ组目前仅在动物中发现。其中Ａ血清型是引起急性胃肠炎的最重要原因［２］。轮状病毒感染的主要临床表现为腹泻，其次是高热、呕吐［１０］，但该病毒引起的腹泻一般为轻至中度，具有一定的自限性［１１１２］。与普通患儿相比，肝移植术后患儿的轮状病毒感染病情更为严重，因此需要及早发现和及时治疗，同时需要鉴别是由免疫抑制剂因素还是其他病毒引起的腹泻，并且要定期监测血药浓度变化，适当调整免疫抑制剂用量［８，１３］。另有研究显示，轮状病毒感染可引起转氨酶升高［１４］。本研究中，１例患儿在轮状病毒感染期间，丙氨酸转氨酶较前升高，符合以上特点，但肝移植术后肝功能异常的影响因素众多，应排除胆道并发症及排斥反应等并发症。另有研究表明，母乳喂养可降低婴幼儿轮状病毒感染率，或即便发生轮状病毒腹泻，其临床症状亦较人工喂养儿轻且病程短［１２１４］。本研究中，轮状病毒感染期间时患儿主要以奶粉喂养，因此对于肝移植术后患儿应该提倡并推广母乳喂养，从而减少婴幼儿轮状病毒感染，减轻腹泻症状、缩短病程［１５１６］。目前尚无治疗轮状病毒感染的特效药物，轮状病毒疫苗是预防和控制轮状病毒感染的唯一有效途径，对轮状病毒胃肠炎的保护率为７２％，对轮状病毒导致的重症腹泻保护率为７０％，可降低轮状病毒腹泻的发生率，减轻发病症状，但接种疫苗可诱导免疫应答，还会增加肠套叠的危险［１，１７２０］。肝移植术后患儿因长期服用免疫抑制剂，免疫力低下，属于免疫缺陷人群，需接种灭活疫苗，当前国内外均未见有轮状病毒灭活疫苗纳入临床研究或销售，另外肝移植术后患儿注射现有轮状病毒疫苗的安全性和有效性尚存在争议［２１］。肝移植术后需长期服用ＦＫ５０６等免疫抑制剂，免疫功能低下，该研究病例中，严重腹泻患儿出现ＦＫ５０６血药浓度升高，导致免疫功能过度抑制，更易引起其他病毒感染，包括ＥＢ病毒、ＣＭＶ、呼吸道合胞病毒等感染。肝移植术后患儿轮状病毒感染较普通儿科患儿感染明显严重，临床主要表现为高热、腹泻周期长、呕吐频繁。因此，肝移植术后应注意监测免疫功能，避免过强的免疫抑制，可适当减少免疫抑制剂的剂量，适当提高患儿免疫力，同时监测肝功能及免疫抑制剂血药浓度，避免排斥反应的发生。另一方面需隔离治疗，嘱家属及医务人员注意卫生，勤通风，勤洗手，消毒空气及衣物等，强化病房的科学管理和宣传教育，避免交叉传播感染。
作者：王永翠 孙丽莹 朱志军 魏林 曲伟 刘颖 曾志贵 何恩辉 张梁
