1对身高的影响
GnRHa治疗能有效改善CPP儿童的成年身高是无可置疑的[12,29-31]，治疗的效果与治疗开始的年龄是密切相关的，其治疗的年龄越小，效果就越明显[28]。Allali等[31]研究表明治疗后CPP患儿平均成年身高超过预测成年身高2.2cm；而在治疗过程中，Lee等[32]发现患儿存在生长过度减速的情况，在治疗前、治疗后的第一年、第二年里其生长速率分别为10.6、5~6、4~4.5cm/年。Massart等[33]也得到了相同的结论。Fuld等[30]进一步提出在不同的剂量之下生长速率所受到的影响程度是不同的，在治疗的第一年，7.5mg/月组的生长速率为6.1±1.7cm/年，11.25mg/3月组为6.0±1.6cm/年，22.25mg/3月组为5.4±1.8cm/年；第二年生长速率均有所下降，7.5mg/月组为5.3±1.6cm/年，11.25mg/3月组为5.1±1.9cm/年，22.25mg/3月组为4.4±0.8cm/年。关于GnRHa引起生长过度减速的机制尚不明确，马华梅等[34]发现治疗第二年的生长速度与发病年龄、治疗开始及第一年末的骨龄、年龄负相关，提出其原因可能为长骨干骺端过度老化所致。而目前大多数学者们认为其可能机制是GnRHa治疗抑制性激素的产生，影响性激素对骨的直接促增殖作用有关。这一点在临床上也得到了验证，学者通过GnRHa与蛋白同化类固醇激素合用可有效改善生长减速情况[35]。随着越来越多的研究证实HPGA轴与下丘脑-垂体-生长激素-胰岛素样生长因子轴（GHRH-GH-IGF）存在相关作用，Brito等[36]提出性激素被抑制后，可能影响了性激素间接对促生长轴的正性诱导作用，同时也影响肝脏生长激素受体及相关的生长激素结合蛋白的分泌。虽然在出现生长减速者并未发现明确的GHRH-GH-IGF轴的改变[37]，在临床上却发现运用GnRHa和重组人生长激素（recombinanthumangrowthhormone,rhGh）联合治疗可有效提高患儿的成年身高，改善生长减速的现象[38]；但对于骨龄≥10岁但<12岁的患儿，单用GnRHa治疗和GnRHa联合rhGh的治疗效果差异并不明显[39]，因此对ICCP患儿按骨龄预测成年身高的评估需要慎重，尤其在停药时的预测容易被高估。
2对体重的影响
GnRHa治疗是否引起儿童肥胖尚存在争议，有学者在发现治疗后的部分儿童体重和BMI增加的现象[40]，且治疗的剂量、持续时间不同，体重增加的幅度也不同[30]，Chiocca等[41]发现GnRHa治疗后可能引起的是中枢性肥胖和高脂血症。另一方面，部分学者提出了相反的意见，他们通过临床观察发现CPP患儿在GnRHa治疗后体重与BMI并无明显增加的现象[33]，但其FM有增加的趋势。患儿的基因、家庭及社会文化背景不同可能是产生这一分歧的原因之一[42]。而Lee等[43]提出，在GnRHa治疗前体重正常者相对超重的儿童其体重会有所增加，后者反而保持稳定。近来，学者们发现CPP患儿GnRHa治疗导致体重增加可能与其体内胰岛素抵抗的进一步增加有关[23]，但这一点仍待进一步大样本及基础实验研究证实。此外，在停药后，CPP患儿的BMI水平并无明显增高[12]，Glab等[44]研究发现虽然部分CPP患儿出现体重超重或者肥胖的可能性会增加，但其与GnRHa治疗后性激素水平长期抑制并无明显相关性。
3对骨骼发育的影响
GnRHa治疗后虽有短暂性的骨密度下降的现象，可导致骨质疏松、骨折等，但补充钙剂后可有效改善此症状[45]。其原因目前认为是GnRHa抑制性激素，从而抑制骨骼的成熟所致。此外，治疗并不会影响骨骼长期的发育[46]。然而，近来有研究发现经过治疗的CPP患儿有股骨头滑脱的现象[46]，其原因仍待进一步研究。本文来自于《中国当代中国当代儿科杂志简介详见
4对生殖功能的影响
GnRHa通过抑制性腺轴，从而使得患儿体内性激素水平恢复到青春期前，致使性腺发育停止，甚至消失。但在GnRHa治疗过程中，部分患儿有阴道流血的现象出现，其发生率在不同的研究中为5%~9%甚至16%~60%[47]，尤以已有月经初潮者更为常见。其出现的时间通常是在第一次注射后2周，少数出现在第二次注射后，个别半年后仍有此现象。持续时间通常为3~5d，小部分患者甚至长达11~13d。既往认为是性激素撤退性的出血[48]。但随着2007年新的GnRH信号传导通路的发现[49]—GnRH可刺激前列腺素（prostaglandin,PG）合成，后者反过来抑制GnRH受体和LH受体的基因表达和激素分泌。学者们提出除上述原因外，可能还存在另一种机制。Kauschansky等[50]通过GnRH在正常子宫内膜的分布，提出GnRHa导致阴道流血机制，即GnRHa兴奋子宫内膜上的GnRH受体，激活环氧化酶2，促进前列腺素E2（prostaglandinE2,PGE2）的合成，导致阴道流血。在另一个方面，在停药后，CPP患儿成年后生殖器官及功能并未受到任何影响。Heger等[51]通过追踪观察46名经过GnRHa治疗后的CPP女性12.5±3.7年后，其中有16名女性有高雄激素血症的临床表现，包括痤疮、多毛、胡须等，但仅有2例较为严重；89%的女性月经周期规则；仅有1名女性出现卵巢疾病和子宫疾病，均未出现乳房疾病；所有女性的生育功能均未受到影响，且在已有孕或有孩子的女性中的怀孕过程中，仅2名出现了早期流产，其中1名怀孕年龄仅为17岁，出生后的孩子均健康。近年来Chiavaroli等[52]学者报道发现在治疗后，CPP患儿出现多囊卵巢综合征的发生率有所增高，但目前无充足证据。CPP导致儿童体内多种激素异常变化，导致青春期提前启动，从而影响儿童的生长发育，尤其表现在体格及性发育方面，由于儿童的生长发育受到诸多因素的影响，其中内分泌激素有直接作用，并且CPP所致的人体神经内分泌激素的变化及其具体作用机制尚不清楚，导致CPP对人体的体格及性发育等的影响仍存在代发医学论文疑问，仍需进一步研究。
作者：赵兰 钟燕 单位：南华大学儿科学院 湖南省儿童医院儿童保健所
