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中枢性性早熟对儿童性发育的影响

1对身高的影响

GnRHa治疗能有效改善CPP儿童的成年身高是无可置疑的[12,29-31],治疗的效果与治疗开始的年龄是密切相关的,其治疗的年龄越小,效果就越明显[28]。Allali等[31]研究表明治疗后CPP患儿平均成年身高超过预测成年身高2.2cm;而在治疗过程中,Lee等[32]发现患儿存在生长过度减速的情况,在治疗前、治疗后的第一年、第二年里其生长速率分别为10.6、5~6、4~4.5cm/年。Massart等[33]也得到了相同的结论。Fuld等[30]进一步提出在不同的剂量之下生长速率所受到的影响程度是不同的,在治疗的第一年,7.5mg/月组的生长速率为6.1±1.7cm/年,11.25mg/3月组为6.0±1.6cm/年,22.25mg/3月组为5.4±1.8cm/年;第二年生长速率均有所下降,7.5mg/月组为5.3±1.6cm/年,11.25mg/3月组为5.1±1.9cm/年,22.25mg/3月组为4.4±0.8cm/年。关于GnRHa引起生长过度减速的机制尚不明确,马华梅等[34]发现治疗第二年的生长速度与发病年龄、治疗开始及第一年末的骨龄、年龄负相关,提出其原因可能为长骨干骺端过度老化所致。而目前大多数学者们认为其可能机制是GnRHa治疗抑制性激素的产生,影响性激素对骨的直接促增殖作用有关。这一点在临床上也得到了验证,学者通过GnRHa与蛋白同化类固醇激素合用可有效改善生长减速情况[35]。随着越来越多的研究证实HPGA轴与下丘脑-垂体-生长激素-胰岛素样生长因子轴(GHRH-GH-IGF)存在相关作用,Brito等[36]提出性激素被抑制后,可能影响了性激素间接对促生长轴的正性诱导作用,同时也影响肝脏生长激素受体及相关的生长激素结合蛋白的分泌。虽然在出现生长减速者并未发现明确的GHRH-GH-IGF轴的改变[37],在临床上却发现运用GnRHa和重组人生长激素(recombinanthumangrowthhormone,rhGh)联合治疗可有效提高患儿的成年身高,改善生长减速的现象[38];但对于骨龄≥10岁但<12岁的患儿,单用GnRHa治疗和GnRHa联合rhGh的治疗效果差异并不明显[39],因此对ICCP患儿按骨龄预测成年身高的评估需要慎重,尤其在停药时的预测容易被高估。

2对体重的影响

GnRHa治疗是否引起儿童肥胖尚存在争议,有学者在发现治疗后的部分儿童体重和BMI增加的现象[40],且治疗的剂量、持续时间不同,体重增加的幅度也不同[30],Chiocca等[41]发现GnRHa治疗后可能引起的是中枢性肥胖和高脂血症。另一方面,部分学者提出了相反的意见,他们通过临床观察发现CPP患儿在GnRHa治疗后体重与BMI并无明显增加的现象[33],但其FM有增加的趋势。患儿的基因、家庭及社会文化背景不同可能是产生这一分歧的原因之一[42]。而Lee等[43]提出,在GnRHa治疗前体重正常者相对超重的儿童其体重会有所增加,后者反而保持稳定。近来,学者们发现CPP患儿GnRHa治疗导致体重增加可能与其体内胰岛素抵抗的进一步增加有关[23],但这一点仍待进一步大样本及基础实验研究证实。此外,在停药后,CPP患儿的BMI水平并无明显增高[12],Glab等[44]研究发现虽然部分CPP患儿出现体重超重或者肥胖的可能性会增加,但其与GnRHa治疗后性激素水平长期抑制并无明显相关性。

3对骨骼发育的影响

GnRHa治疗后虽有短暂性的骨密度下降的现象,可导致骨质疏松、骨折等,但补充钙剂后可有效改善此症状[45]。其原因目前认为是GnRHa抑制性激素,从而抑制骨骼的成熟所致。此外,治疗并不会影响骨骼长期的发育[46]。然而,近来有研究发现经过治疗的CPP患儿有股骨头滑脱的现象[46],其原因仍待进一步研究。本文来自于《中国当代中国当代儿科杂志简介详见

4对生殖功能的影响

GnRHa通过抑制性腺轴,从而使得患儿体内性激素水平恢复到青春期前,致使性腺发育停止,甚至消失。但在GnRHa治疗过程中,部分患儿有阴道流血的现象出现,其发生率在不同的研究中为5%~9%甚至16%~60%[47],尤以已有月经初潮者更为常见。其出现的时间通常是在第一次注射后2周,少数出现在第二次注射后,个别半年后仍有此现象。持续时间通常为3~5d,小部分患者甚至长达11~13d。既往认为是性激素撤退性的出血[48]。但随着2007年新的GnRH信号传导通路的发现[49]—GnRH可刺激前列腺素(prostaglandin,PG)合成,后者反过来抑制GnRH受体和LH受体的基因表达和激素分泌。学者们提出除上述原因外,可能还存在另一种机制。Kauschansky等[50]通过GnRH在正常子宫内膜的分布,提出GnRHa导致阴道流血机制,即GnRHa兴奋子宫内膜上的GnRH受体,激活环氧化酶2,促进前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)的合成,导致阴道流血。在另一个方面,在停药后,CPP患儿成年后生殖器官及功能并未受到任何影响。Heger等[51]通过追踪观察46名经过GnRHa治疗后的CPP女性12.5±3.7年后,其中有16名女性有高雄激素血症的临床表现,包括痤疮、多毛、胡须等,但仅有2例较为严重;89%的女性月经周期规则;仅有1名女性出现卵巢疾病和子宫疾病,均未出现乳房疾病;所有女性的生育功能均未受到影响,且在已有孕或有孩子的女性中的怀孕过程中,仅2名出现了早期流产,其中1名怀孕年龄仅为17岁,出生后的孩子均健康。近年来Chiavaroli等[52]学者报道发现在治疗后,CPP患儿出现多囊卵巢综合征的发生率有所增高,但目前无充足证据。CPP导致儿童体内多种激素异常变化,导致青春期提前启动,从而影响儿童的生长发育,尤其表现在体格及性发育方面,由于儿童的生长发育受到诸多因素的影响,其中内分泌激素有直接作用,并且CPP所致的人体神经内分泌激素的变化及其具体作用机制尚不清楚,导致CPP对人体的体格及性发育等的影响仍存在代发医学论文疑问,仍需进一步研究。

作者:赵兰 钟燕 单位:南华大学儿科学院 湖南省儿童医院儿童保健所


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