这时候，隋朝已经结束了征服南陈的战争，实力获得很大增强。统治突厥北方的小可汗突利为争取隋朝的支持，偷偷向隋朝求婚。杨坚正想借此机会除掉千金公主，便给突利可汗开出杀死千金公主的条件。突利可汗想方设法买通了千金公主的亲近，却意外得到一个足以置公主死罪的重大发现。原来，千金公主被迫按照突厥的习俗先后转嫁多夫，却不能得到真正属于自己的幸福和爱情，最终与一名突厥官员越走越近，关系暧昧。
突利可汗派人四处散布千金公主与人私通的消息。与此同时，隋朝则继续加大对千金公主进行赏赐，以暗中配合裴矩等人的间谍活动。隋朝对千金公主的重利拉拢，加上裴矩的挑唆和游说以及突利可汗四处散布的流言，最终使得都蓝可汗失去了对千金公主的信任。都蓝可汗随即遣使向隋朝求婚，隋文帝便顺势答应再将一位公主嫁给他，但与此同时也提出了一个条件：必须先除掉千金公主。显然，几经沧桑的千金公主在都蓝可汗眼中已失去了昔日的魅力，再加上身披通奸的罪名，都蓝可汗终于下决心除掉千金公主。在一个月黑风高的夜晚，千金公主被都蓝可汗用利剑刺死，年仅33岁。
在除掉千金公主的间谍活动中，裴矩不仅是主要设计者之一，而且还两次亲为使臣，冒险奔赴敌营，以外交为名，行用间之实，成功地除掉千金公主，从而消除了隋朝的一大隐患。
二
隋炀帝时期，西域问题再次成为皇帝和隋朝政府所要关注的头等问题，于是裴矩以其丰富的外交经历，再次被任命为使者，去完成隋炀帝所赋予的“通西域”的任务。
狭义的西域是指玉门关、阳关以西，帕米尔高原和巴尔喀什湖以东的广大地区。而广义的西域则是以上地区的进一步延伸，包括亚洲中、西部，印度半岛等地区。这片广大的领土，对于中原国度来说非常重要，不仅商业利益系之，边疆，乃至内地的安全，都与之息息相关。众所周知的著名的古丝绸之路，西域是其必经之所。如果西域失控，中原地区各民族则会失掉这一条商业大动脉，损失不可不谓惨重。所以在汉代，张骞、班超先后出使西域，其目的也是为了维护和占据这条交通要道。由他们所开创的这条中西交通要道，对实现民族繁荣，保持边陲稳定，都起到了重要作用。汉亡以后的很长时间内，中原地区战乱不已，故此一直无暇西顾。直到隋朝统一，天下重新归于太平，“通西域”才被再次提到议事日程上来。该计划的决策人是隋炀帝，但具体的策划和执行者是裴矩。
公元607年，裴矩被委以重任，负责西域与张掖及中原地区的边关贸易。裴矩懂得，要想完成通西域的任务，实现隋炀帝“方勤远略”和“啖以厚利，导之使入朝”的战略目标，必须首先充分了解西域的现状，掌握当地的风土人情，再进而了解西域诸国的历史风貌等等。而且，隋炀帝的通西域，并不是诉诸武力，而是尽可能地依靠外交手段。而做好这些工作，可靠的情报保障是必不可少的。裴矩在张掖期间，曾亲眼目睹西域诸国与张掖地区百姓进行商贸活动的盛况，更加体会到经营好西域对于隋朝政权的重大意义，因此深感责任重大。为此，他经常穿梭于武威、张掖及敦煌一带，利用通商和出使等机会，大量收集西域诸国的情报，并尽可能迅速地向隋炀帝报告。
自西汉以来，西域地区变化非常之大：“或地是故邦，改从今号，或人非旧类，因袭昔名。”故此，依靠张骞等前人收集的资料，显然已经不能满足当下之需要。中原人士对于这些少数民族政权的了解，显得非常匮乏。若想重新恢复与西域的联系，必须要费尽心思，重起炉灶。
裴矩一面多次前往张掖、敦煌一带，积极与高昌、伊吾等国进行接洽，一面积极利用现有资源广泛展开间谍活动。在监管边关贸易期间，裴矩知道西域诸国的富商巨贾经常出入张掖一带，同中原富商大量进行贸易活动。这些富商四处走动，周游西域诸国。每到一地，他们便仔细窥探商机，寻找生财之道，因此他们对当地的风土人情、政治面貌等，都非常熟悉，所谓“诸国之事罔（无）不徧（遍）知”。就这样，裴矩敏锐地想到通过这些富商来收集情报的办法。
于是，他通过管理关市的职务之便，积极同这些富商进行密切交往，大量收集那些无法通过直接渠道立即获得的情报。在和这些商人的交谈中，裴矩经常装作若无其事的样子，巧妙变更话题，努力地诱导这些商人说出相关国家的重要情报。显然，通过这种方法获得的“国俗山川险易”等情报资料，毕竟不是第一手情报，而且经常还会遇到众口不一的情况，这就需要他仔细进行核对，将这些商人所提供的每一条信息仔细查证明白。为此，裴矩付出了大量的心血和汗水。
裴矩通过大量的侦察和长期的收集，手中所获得的情报资料越来越多，于是他决定将这些情报资料进行系统的汇总和整理，然后撰成《西域图记》三卷。该书涉及西域共四十四国的各类情报，对西域情况有了一个非常详细的描述。此外，他还“别造地图，穷其要害”，绘制出其中重要国家山川险要的详图，一并呈报隋炀帝。
隋炀帝收到裴矩的报告非常高兴。一段时间内，他几乎每天都要召见裴矩，向他仔细询问西域的情况，与裴矩详细探讨经略西域的方案。裴矩告诉隋炀帝，中原与西域的隔绝主要是突厥和吐谷浑使然。而西域诸国中，有一些其实一直希望与隋朝结盟，甚至“引领翘首，愿为臣妾”，以期共同对付蛮横的突厥。如果派人联络这些国家，让他们一同出兵，夹击突厥，那么不仅突厥和吐谷浑可以被消灭，西域的稳定也一定不难实现。裴矩进一步报告隋炀帝，通往西域的道路主要有北、中、南三条，而这些道路中，伊吾、高昌、鄯善是通往西域的门户，敦煌则是最重要的“咽喉之地”。隋炀帝听了他的这些汇报之后，立即将经略西域的重任全权委托于裴矩。裴矩也因此获得了进一步施展才能的机会。
三
裴矩所提出的战略方针其实与汉代对付匈奴的策略相差无几，都是要取得与西域诸国的联络，以期实现夹击对手的目的。这似乎既是裴矩长期酝酿思考的结晶，也部分得自历史经验。不管如何，裴矩长期努力所获得的情报，足以令隋朝“拓地数千里”，立即在经略西域方面显出巨大成效。
公元609年，即隋炀帝大业五年，根据裴矩所报告的情报，隋炀帝派柳武率领大军大举进攻吐谷浑。吐谷浑国王仓促之间来不及应战，只得举国投降。这很好地证明了裴矩所获情报的重要性。此役过后，裴矩进一步受到重用。隋炀帝认为裴矩很有“绥怀之略”，立即提升他为银青光禄大夫。为了巩固前期成果，隋炀帝再对西域增兵，帮助裴矩守备，终于实现了“西域诸藩，往来相继”。
据《隋书》记载，就在这一年，隋炀帝西巡时，“高昌王、伊吾设等，及西番胡二十七国”夹道迎接。经过裴矩努力，大业年间，西域的高昌、党项、康国、安国、石国、焉耆、龟兹、疏勒、于阗等20余国，先后“遣使贡方物”，与隋建立朝贡关系。这其中，裴矩功不可没。
当然，这种朝贡关系也有依靠和亲手段实现的——比如隋与高昌就是在大业八年（612年）建立了和亲关系，而且也会在某个时间段产生一定波折。公元610年，西突厥可汗处罗就自恃兵强马壮，拒绝朝见隋炀帝。隋炀帝非常愤怒，他立即召见裴矩商量对策。裴矩在帮助隋炀帝仔细分析了西突厥的形势之后，决定通过西突厥另外一位部落首领射匮，牵制和瓦解处罗。裴矩得到的情报显示，自从处罗取得可汗的地位后，射匮一直很不服气，与处罗的关系也非常紧张。所以，这射匮正是裴矩可以借助的力量。就在这个时候，射匮正好派来使者向隋朝求婚。裴矩建议隋炀帝抓住这个合作的机会，答应射匮的请求，并通过射匮的使者行使离间之术。隋炀帝同意了裴矩的计划。他对射匮的使者说，我们可以实现和亲，而且也可以考虑重新立射匮为可汗，但射匮必须派兵诛杀处罗。使者回去之后立即向射匮进行了汇报。射匮看到重新获得可汗的机会，当然不愿意错过。他立即“兴兵袭处罗”，处罗大败。就这样，裴矩很好地利用了西突厥的内部矛盾，巧妙行间，一举降服了处罗。
其时，另外一位突厥首领始毕可汗势力越来越大，对隋朝构成一定威胁。裴矩经过研究，决定还是通过用间来瓦解对手。裴矩得知始毕身边有一位重要谋士叫胡悉，是帮助始毕出主意的人，必须先机除掉，于是便设下诱杀胡悉的计策。他派间谍告诉胡悉，马邑新到许多稀世珍宝，其中不少都是隋帝的宠爱。胡悉贪财，立即冒险前往寻宝，结果很快被裴矩的伏兵所捕获。这时，裴矩派使者告诉始毕说：“胡悉率部前来投奔我，但我考虑到两国关系，立即杀了他，也算帮助您清除叛徒。”始毕知道其中有诈，但苦于找不到把柄，只得忍气吞声。
隋朝政权被李氏推翻之后，裴矩率部降唐，并且帮李世民提出过一些很好的建议，受到重视。但是他毕竟年岁已高，贞观元年（627年），这位政坛不倒翁在长安去世，受赐封为绛州刺使，谥号为“敬”。
