摘要目的：通过临床药师对１例药物致难治性口腔溃疡患者的病例分析，对患者药物治疗过程实时监测，保证用药安全。方法：针对具体病例，根据已掌握的药物知识和查阅到的相关文献资料进行分析，确定目标药物。结果：该患者难治性口腔溃疡的发生很可能与心脑血管药物硝苯地平有关，停药后患者症状好转。结论：临床药师在临床工作中，应从药物学的角度，为临床中出现的与药物相关的问题提出药学专业的分析及合理建议，保障患者用药安全。
关键词难治性口腔溃疡，药学监护，临床药师
１病例摘要
患者男性，６６岁。主因“发作性胸闷、憋气５年余，加重５个月”入院。患者５年前无明显诱因出现胸闷、憋气，伴有上腹部不适，每日发作２～３次，每次持续数１０～６０ｓ，休息片刻可自行缓解，未予重视。２０１４年１０月１３日患者因胸闷、憋气症状加重，伴胸痛入院，诊断为冠心病、不稳定性心绞痛，并于２０１４年１０月１６日行冠脉造影＋支架植入术，于ＬＣＸ植入２枚，于ＬＡＤ中段支架１枚，于ＬＭ－ＬＡＤ近端支架１枚，再于ＬＡＤ近段植入支架１枚。术后恢复良好出院。５月前患者于凌晨３点睡眠中出现胸前区胀痛，无胸闷、憋气，无恶心、反酸、烧心，无肩背部放射痛，自服“硝酸甘油”１片，休息后好转，此后上述症状反复发作。本次为求进一步诊治来本院住院治疗。既往“高血压”病史１０余年，血压最高达２００／１００ｍｍＨｇ，平素服用“拜新同”、“洛汀新”控制血压，血压控制在１４０～１５０／８０～９０ｍｍＨｇ左右；“脑梗死”病史１年余。２０年前行“胆囊切除术”。自述过敏体质，对“磺胺类药物、青霉素及倍他乐克”过敏，对牛、羊肉及鱼虾类食物过敏。
２临床治疗过程分析
患者本次入院后体格检查发现多发口腔溃疡，询问患者病史，患者自一年前行支架术出院后反复出现口腔溃疡、肛周溃疡，严重时每日仅能进流质饮食，每２个月至当地卫生室给予“克林霉素、甲硝唑”等输液治疗，治疗后溃疡疼痛较前减轻，但仍反复发作，持续至今。患者入院时口腔溃疡情况见图１。入院后化验风湿病免疫系列显示抗核糖体Ｐ蛋白抗体阳性，其余皆阴性。结合患者病史、查体及化验检查，不支持风湿免疫病。白细胞总数正常，且抗菌药物对溃疡的效果不明显。临床药师结合患者病史及溃疡表现，高度怀疑该反复发作的口腔溃疡是由药物引起的。患者３年前开始服用硝苯地平片控制血压。２年前入院治疗后坚持服用阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、瑞舒伐他汀片、富马酸比索洛尔片、盐酸贝那普利片、硝苯地平控释片等药物治疗。通过文献查阅并与医师协商，采取排除法来确定造成患者溃疡的药物。与患者病情相关性较大且应用时间长的硝苯地平控释片和硫酸氢氯吡格雷片都有过导致口腔溃疡的报道［３，４］，更可能是引起难治性溃疡的原因。患者本次因冠心病入院，择期冠脉造影提示，虽无严重病变，但术中曾行扩张治疗，应该继续服用氯吡格雷抗血小板治疗，且考虑患者经济情况，不宜将氯吡格雷替换为替格瑞洛。因此先保留氯吡格雷医嘱不变，停用硝苯地平控释片，改为ＡＣＥＩ＋利尿剂的降压方案，并给予口腔溃疡散对症治疗后，患者溃疡好转，继续治疗３ｄ，患者出院。
３讨论
３．１怀疑药物的确定
临床药师通过查阅文献，临床上多种药物均会引起难治性口腔溃疡，主要包括：一些抗生素如左氧氟沙星、氨苄青霉素；抗结核药物如吡嗪酰胺、乙胺丁醇；作用于消化系统的药物如奥美拉唑、西咪替丁等；抗肿瘤药物如甲氨蝶呤、卡培他滨等［５，６］。此外有文献指出，硝酸酯类药物也会引起口腔溃疡。患者有心绞痛病史，通常通过舌下含服硝酸甘油进行缓解，但考虑到患者并未长时间规律应用硝酸甘油而偶尔服用控制病情，因此不将硝酸甘油定为怀疑药物［７］。文献中同时提到甲硝唑也可导致口腔溃疡的发生［７］，患者治疗溃疡过程中给予甲硝唑的抗菌处理，考虑到此药物并未对症，并且有加重患者口腔溃疡的危险，并未再给予甲硝唑。综合分析后将硝苯地平控释片与氯吡格雷片列为引起口腔溃疡的怀疑药物，并利用排除法进行确认。硝苯地平为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其重要作用机制是选择性作用于外周小动脉，抑制平滑肌对钙离子的摄取，降低外周血管阻力，从而使血压降低。常见副反应为头痛、头晕、面部潮红及双踝部水肿，而致口腔溃疡极少见。本例患者长期应用拜耳医药生产的硝苯地平控释片（产品批号为ＢＪ２５５６３），停用后经服维生素Ｂ２及口腔溃疡散外用治疗后，临床症状很快改善，并未再发作，因此也印证了硝苯地平是导致患者出现难治性口腔溃疡的药物。根据我国不良反应的因果关系评价方法对此病例进行分析，患者反复出现口腔溃疡的时间与患者长期应用硝苯地平控释片的时间相吻合，也有该药物导致此类不良反应的类似报道，停用硝苯地平控释片后，患者溃疡的症状好转并未再次复发，并且已排除原患疾病等其他因素的影响，可以确定此不良反应是由硝苯地平控释片引起，关联性评价应为肯定。对于硝苯地平造成口腔溃疡的机制目前暂不明确，临床药师推测，可能是由于硝苯地平本身能够造成牙龈肿痛，加之患者自身过敏体质和平日较少进行口腔清洁综合作用的结果。
３．２口腔溃疡的处理
临床处理此类问题的经验比较欠缺，主要需要针对几个方面进行处理：①通过病史和用药分析确定可疑药物并采用一系列方法进行确认。②立即停用导致难治性溃疡的药品，并给予对症的药物缓解，每日多次以０．２％洗泌太含漱液含嗽，局部以去炎松尿素软膏涂擦，唇红结痴者以呋喃西林液湿敷［８］。③可选用抗组织胺药，如息斯敏１０ｍｇ／ｄ口服，或扑尔敏４ｍｇ／次，３次／ｄ口服；早期足量，短程给予糖皮质激素地塞米松１０ｍｇ加入糖盐水５００ｍｌ静脉滴注连续３ｄ，或强的松５～１０ｍｇ／次，３次／ｄ口服［９］。④患者吞咽困难，给予高能量、高蛋白的流质饮食，嘱咐患者多饮水，保证电解质平衡。
３．３降压药物的更换和药学监护
停用硝苯地平后增加利尿药吲达帕胺，《中国高血压防治指南２０１０》推荐用药中包括利尿剂如吲达帕胺，尤其适用于老年和高龄老年高血压、单独收缩期高血压或伴心力衰竭患者，也是难治性高血压的基础药物之一［１０］。对患者如何服用吲达帕胺进行指导，并嘱其２周后复查血钾、血钠并长期监测电解质。同时服用贝那普利、吲达帕胺和比索洛尔对血压均有影响，注意监测血压变化，在早上８点和下午４点各测定１次血压，维持血压稳定。
３．４患者用药教育
药物的正确使用在临床诊疗过程中至关重要，临床药师应就使用药物的注意事项与医师进行细致沟通，并对患者使用的口服药物进行用药教育，以保障患者用药的安全、有效。同时教导患者养成良好的生活习惯，坚持一天多次对口腔进行清洁，保证口腔清洁，更好地避免溃疡的反复。
４小结
临床药师通过参与该患者口腔溃疡不良反应可疑药物的确定及处理方案，深入了解药物不良反应及其上报流程等相关知识，给予药物更换意见并得到采纳；通过对该患者全程药学监护和用药教育，掌握了针对此类不良反应时间的药物确定及处理原则，为今后工作中遇到同类问题积累了宝贵的经验。通过本次病例分析，提示服用硝苯地平治疗心脑血管疾病的患者，如果出现口腔疼痛或口腔黏膜溃疡，辽宁职称要想有价值的的经济期刊到可能是由于硝苯地平所致，避免误诊。要注意定期仔细检查口腔，早期发现口腔黏膜病变，及时停药防止病情发展。
作者：刘昱 胡占嵩 张瑶 邱水晶 陈丽娟 单位：天津市胸科医院
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