1案例教学法在生物药剂学课程中的具体应用
1.1运用案例法阐述生物药剂学学科的发展历史
生物药剂学是20世纪60年代迅速发展起来的药剂学新分支，阐述药物的疗效不仅与药物的化学结构相关，还受药物的剂型因素和机体的生物因素的影响。此时，向同学们提出疑问：是什么改变了人们的“只有化学结构改变药效”的看法？是什么引起了人们对制剂质量体内评价的重视？待同学们思考片刻后，以“苯妥英钠“事件为例，使同学们理解药物的疗效与剂型因素的关系：即1968年澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，疗效一直很好，后来把处方中的辅料硫酸钙改成乳糖，其它成分未变，结果连续发现中毒事件。这时，又向同学们抛出疑问：为什么会这样呢？稍停片刻，告诉同学们：后来经研究发现，辅料乳糖促进了苯妥英钠的吸收，使其血药浓度超出安全范围而发生中毒。再者，以沙利度胺（反应停）致畸性为案例使同学们深刻理解药物的疗效与机体的生物因素的关系：沙利度胺对小鼠大鼠不产生致畸性，但灵长类动物出现严重致畸性。通过后期研究发现灵长类动物具有转化沙利度胺成致毒物质的代谢酶，而小鼠大鼠体内不表达此种代谢酶。通过案例的学习，不仅可以深化同学们对理论知识的理解，还可以激发同学们的学习兴趣。
1.2运用案例阐述课程的基本概念及原则
药物的给药方式很多很多，譬如口服给药，注射给药，皮肤给药，肺部给药等。而不同的给药方式，药物的吸收特点、吸收途径及其影响因素存在差异。如何让学生在理解的基础上掌握这些知识点是一个关键问题。作者发现运用案例分析法讲解可以取得较好的效果。譬如在阐述口服，肌内注射和静脉注射药物吸收的特点及其各自的优缺点时，可以采用案例：链霉素是最早出现的有效抗结核药物，其可以快速杀灭细胞外的结核菌，WHO建议的给药途径和剂量是成人每日肌内注射0.75g。应用链霉素治疗结核病时能否采用口服给药方式？链霉素能否静脉推注？这个案例不但可以激发同学们的兴趣，还可以让同学们通过对比而牢固掌握口服，肌内注射和静脉注射的特点。在讲解胃空速率对药物吸收的影响时，采用案例：为什么维生素B2在饭后服用的效果好？同学们通过讨论，最后得出结论：胃排空速率增大时，药物的吸收加快。若饭后服用，维生素B2连续不断缓慢地通过十二指肠，主动转运不会产生饱和，使吸收增加。在讲解皮肤给药的药物吸收特点及其影响因素时，采用案例：某患者采用雌二醇片剂治疗和预防更年期综合征，每天给药3次，每次口服2mg，使用一段时间后，出现肝功能异常等不良反应。改用雌二醇贴剂，每三天贴1剂，每剂含雌二醇0.05mg，疗效与口服给药一致，不良反应消失。长期口服雌二醇为什么会导致肝功能异常？改用贴剂后给药剂量大大降低，疗效没有下降，不良反应消失，为什么？通过回答这两个问题，同学们不但回顾了肝肠循环的概念及意义，掌握了皮肤给药的药物吸收的特点及其影响因素，而且对为什么要进行剂型改造与开发有一定的理解。在讲解舌下给药的药物特点及其影响因素时，采用案例：患者李某，男，60岁，医院诊断其患有心肌梗塞，医生嘱其随身携带硝酸甘油片备用。一日李某半夜突觉心前区疼痛难忍，忙舌下含服硝酸甘油片，几分钟后症状缓解。硝酸甘油为什么要舌下给药？药物是通过什么途径吸收的？什么样的药物适宜舌下给药？围绕着这些问题，老师启发和鼓励同学们展开讨论，并在讨论中让同学们掌握相关知识点。
在讲解表观分布容积的概念和意义时，采用的案例1：某患者，体重70kg，口服0.5mg地高辛，平衡时测得血浓为0.78μg/L，求Vd？由计算的结果延伸到表观分布容积的概念，并阐明它只是用来评价药物分布的特点，表征药物在血浆和组织中的动态分布特性。案例2：抗菌消炎药，A药V大，B药V小，如果手受伤了，该选哪一个药？为什么？通过这个案例，让同学们深刻掌握表观分布容积的重要意义。在讲解药物代谢性相互作用的概念时，采用案例1：有一位年轻的妻子，一直口服避孕药左炔诺孕酮进行避孕，三年来从未发生过意外；半年前，出现结核病症状，被确诊为肺结核后，口服利福平进行治疗。近来，她发现自己怀孕了。这位年轻妻子一直在服用避孕药，怎么会突然怀孕了呢？原来，她同时服用的抗结核药利福平，它能够诱导代谢酶CYP3A4的活性，使避孕药左炔诺孕酮的代谢加快，导致其药效下降，从而使避孕失败。案例2：左旋多巴与维生素B6合用，疗效会下降。为什么？因为vitB6是多巴脱羧酶的诱导剂，可以增强多巴脱羧酶的活性，使左旋多巴在脑外的脱羧增加，进入脑内的左旋多巴减少，疗效下降。案例3：甲苯磺丁脲和磺胺合用，降血糖作用增强，可引起低血糖。甲苯磺丁脲在CYP2C9的作用下，可氧化生成4-羟基化甲苯磺丁脲，而当与磺胺合用时，磺胺可抑制CYP2C9的活性，使甲苯磺丁脲的代谢减少，血药浓度增加，降血糖作用增强，可引起低血糖。通过这些案例，同学们深刻掌握了什么是药物代谢性相互作用。在讲解药物的排泄特点及其应用时，采用的案例1：临床对苯巴比妥与水杨酸类药物中毒时给予NaHCO3，而对弱碱性药物如阿托品、度冷丁等中毒时则选用NH4CL，为什么？案例2：为什么甘露醇可作为利尿药应用于临床？案例3：患者，女，42岁，因尿毒症引起左心衰，每天服用洋地黄毒苷0.1mg,1周后患者出现恶心、呕吐，全身乏力，失眠。入院诊断为洋地黄中毒。立即停药，进行血液透析，于第二天测得洋地黄毒苷血清浓度为3.2ng/mL，第三天仍为3.1ng/mL。后服用考来烯胺，患者中毒症状明显减轻。该患者洋地黄毒苷中毒原因是什么？为何经透析治疗后，血清洋地黄毒苷浓度仍保持较高水平？应用考来烯胺后，血清洋地黄毒苷浓度迅速降低的原因是什么？通过这些案例的分析与学习，同学们不仅深刻掌握了药物排泄的相关知识点，并且学会了如何运用所学的知识解决临床出现的问题。
1.3运用案例阐述如何根据药物的吸收、分布、代谢和排泄特点进行制剂设计
对于如何根据药物吸收、分布、代谢和排泄的特点进行制剂设计是一个由理论上升到应用的知识点，采用案例分析法能够取得较好的效果。譬如，根据药物的吸收特点进行制剂的设计，采用的案例：5-氟尿嘧啶抗癌活性好，但仅能静脉注射给药，口服吸收差。为增加其口服吸收，对其结构进行改造，接上一个四氢呋喃基团，制成前药，不但可以口服好，而且毒性低，作用持久。根据微粒给药系统分布特性进行制剂设计，采用的案例1：阿霉素是非常有效的化学药物，但是其心脏毒性非常大。怎么办？如果把阿霉素设计成微粒给药系统-脂质体，可以改变阿霉素的体内分布，靶向于病灶部位，减少其向心脏的分布，既可以提高药物的疗效，还可以降低药物的毒性。根据药物代谢的特点进行剂型设计，采用的案例：多巴胺是治疗帕金森病的首选药物，其很难通过血脑屏障，临床应用其前体药物左旋多巴，转运到脑内后，被脑内脱酸酶脱去羧基转变成多巴胺而发挥作用。但左旋多巴不仅被脑内的脱羧酶脱羧，也能被消化道、肝中存在的脱羧酶脱羧，所以口服多巴胺首过效应强烈，生物利用度只有30%。怎么办？提出问题后，同学们根据药物的理化性质、剂型因素、生物因素和临床需要等给出不同的方案：加大给药剂量来维持有效浓度；制成十二指肠迅速释放的制剂；组成复方片剂等等。同学们讨论激烈，并在讨论过程出得出合理的剂型设计。根据药物的排泄特点进行制剂设计，采用的案例：肠肝循环，使得胆汁排泄成为药物在体内消长的重要因素之一，其对药物的血药浓度、药物疗效的强度和维持时间长短等具有中药的意义。将阿霉素用葡萄糖醛酸苷化制成阿霉素前药，该药能选择性的被细胞外的葡萄糖醛酸酶激活，提高其治疗作用。
2案例教学法在应用过程中的关键要点
2.1案例选择应遵循客观性、典型性和趣味性的原则
案例的客观性是指案例的材料来自客观存在的事实。对于教师自己编写的案例，要尽可能多地搜集素材，在反映事物的客观规律基础上，精心取舍编制，体现其科学性，这是案例选编的第一原则。典型性是案例的基本特征，不是任何一个事例都可信手拈来，作为案例使用，案例必须符合生物药剂学课程的教学要求，能为生物药剂学的教学目标服务。趣味性是指案例应该选用那些既能够吸引学生注意力，又能够提高学生兴趣，并且能够促使他们深入下去进行探讨的具有一定的新颖性、可读性的案例。
2.2案例分析时，教师要注意自己的表达方式
在给出案例时，对于涉及知识点及因果关系的关键词语，应加强语气或标以符号重点提示，但不要急于给出答案，应该给学生留出一定的思考时间，并有意给出一定的模糊度和悬念，留出思维空间，让学生运用所学的知识对当前的案例进行分析和判断，以提问互动启发式的形式进行。
3结语
教学是教师最重要的工作，而其主方向是课堂教学改革。学生喜欢民主、平等的课堂，期待得到老师的赞扬与鼓励。教师应该根据生物药剂学的课程要求与特点，把典型案例的分析与理论教学相结合起来，以启发和鼓励学生的方式，展开课堂讨论。实践证明，案例教学法是一种行之有效的教学方法，通过客观、典型和有趣的案例的学习分析，不仅可以加强学生对理论的理解，还可以激发学生的求知欲以及加强其解决问题的能力。
作者：叶玲 唐斓 蔡铮 夏笔军 赵洁 刘孟华 刘叔文 单位：南方医科大学药学院生物药剂系
