１综合集成、协同攻关研制创新药物
１９７０年初，袁教授在查阅大量文献的基础上，从调查入手，深入民间调研，数十次前往不育症多发区的４１个市县进行系统的社会调查，率先发现集中不育症人群与食用棉籽制品密切相关，提出棉籽食品可致男性不育，进而分离出男性抗生育有效成分棉酚。嗣后，国家组织全国１８个省市千余名多学科科技医药卫生人员协作攻关，袁教授作为全国棉酚研究协作组化学制药组负责人和山东省棉酚研究组组长带领科研团队对棉酚的理化性质、生产工艺、质量标准与规格、抗生育效果、作用环节、吸收分布、毒理、临床用药方法及剂量、棉酚的拆分、衍生物及络合物的制备和筛选进行了系统全面的深入研究。１９７４年２月在探寻高效低毒棉酚衍生物的过程中，研制成功“男性避孕药甲酸棉酚”，袁教授亲自执笔起草了棉酚、醋酸棉酚、甲酸棉酚质量标准［３］。棉酚是迄今国内外男性抗生育作用最为确切的一个药物，作为非甾体类药物的新发现，填补了国内外男性避孕药的空白。１９７２年，袁教授首次分析测定出青蒿素的分子式与分子量，为“抗疟新药—青蒿素”研制成功做出了关键技术贡献。
２系统生态观的中药可持续发展
中药资源的合理利用与其生态环境保护是袁教授长期关注的课题，他指出：“中药资源的合理开发利用是发展中医药事业的物质基础，要发展中药事业，首先要加强中药资源的保护［４］。”６０年代后期至７０年代初期，他多次深入山区、药材产地和道地药材产区开展中草药资源调查，搜集民间中草药方剂，编著出版《山东中草药手册》《中草药避孕方剂汇编》和《山东省中草药资源调查报告》。８０年代初，面对中药使用量激增，中药及天然药物野生资源日趋减少的现象，袁老认为中药资源是我国中医药事业发展最重要的战略资源，应对中药及天然药物资源进行研究与科学利用。为摸清山东中药天然药资源现状，积极配合全国中药资源普查，袁教授组织开展了山东中药资源普查，切实推进中药道地药材研究和人工栽培研究。针对中医和中药发展不平衡和“重医轻药”，以及临床用药不规范，中药炮制不当，或调药有误、分量不准，药材霉变，以伪充真、以劣充优等问题，深入分析中药及中药学科在中医药事业发展中的地位与作用，适时地发表了“振兴中医事业必须同时发展中药事业”的重要论述。９０年代，袁教授立足中医药可持续发展，竭力倡导中药现代化、标准化、规范化、客观化，组织山东道地药材研究，开展常用中药材品种整理及质量研究［５］，从混乱品种甄别、本草考证入手，就其化学成分、饮片规格、质量标准等进行系统研究。通过对荆芥全面系统研究，明确了荆芥入药历史沿革，澄清了荆芥入药品种［６］，首次探讨了１３５种常用中药所含微量元素与中药性效相关性，保障了临床用药安全。２４大科学观塑中药产学研经贸战略架构中药为复杂体系，其突出特征是整体性，袁老对中药现代化有着系统思考和独特见解，认为：“中药现代化要立足大科学观，从系统整体观出发，做好顶层设计，从战略高度着眼，基础与应用研究、实验与临床并重，科学技术与人文经济融合，产学研科经贸并举，多学科联合协作攻关，实现中药规范化、标准化、国际化。”还分析说：“应重视中药基础性研究，无高水平的基础研究，就不可能有高水平的应用研究，更不可能有重大创新和突破。要坚持以中医药理论为依据，以临床效果为前提，以中药复方药效物质基础为核心，破行业界限，依靠现代科学技术，多学科交叉协作，探索中药复方多成分、多途径、多环节、多靶点的作用机理。从根本上使传统中药提高到现代中药的水平。”１９９０年，他在２０余年中药生育调节研究经验积累的基础上，从战略发展着眼，系统梳理古今文献，开展专题调研，首次在国内外全面总结中草药节育成果，独立完成了“中药节育的预测研究”，准确客观分析了国内外中草药避孕及抗生育研究思路与进展，前瞻性的提出了我国中药节育研究的发展趋向、目标，尤其强调应着力加强中药复方抗生育作用与有效成分及中药双向调节系统研究［７］。１９９８年，他综合分析中药在国民经济和社会发展中的地位与水平，着眼于山东厚实的中医药基础条件和发展潜力及在国内外所独有的优势、地理环境特点，增强中药国际市场竞争力，建立中药走向国内外市场的“高速路”，提出发挥山东居环渤海经济带区位优势，建立集产学研经贸于一体的“北方中药港”的中药现代化发展战略设想和围绕“北方中药港”建设核心，以观念创新、机制创新、制度创新和自主发展模式创新为着力点，增强中医药科技自主创新力的发展策略建议，推动了中药现代化和“国家中药现代化产业化基地”的建设进程［８］。
３系统整体观和非线性科学理念融合构建符合中药
自身规律和特点的质量控制与评价方法体系中药质量是中药事业发展的核心，早在２０世纪７０年代末，袁教授便着力于现代仪器分析技术评价与控制中药质量的系统方法学探索。８０年代初，组织了紫外、红外、荧光、色谱、电泳和细胞核型分析等中药鉴定与质量评价现代方法技术的系列研究，被科技部认定为“国家科技成果重点推广项目技术依托单位”，确立了该领域领先地位。遵循中医整体观和中药复杂体系的特点，融汇系统学和非线性科学理念，将现代分析技术引入中药领域，指出中药质量控制是一项系统工程，包括种质、原药材、饮片、制剂、中成药、辅料及环境土壤等的多维标准规范和综合集成控制。创建性地提出中药全成分分子动态变化整体性、综合性的质量评价与控制理论“中药质量全成分控制论”，即：中药具有整体性、非线性、模糊性、时空序列等特征，单味中药的化学成分是复杂的，中药复方的化学成分更为复杂。并且这些成分存在着极大的可变性。它既有植物生长时由于生物变异及基因表达的可变性，又具有采集加工后成分分解转化的可变性。因此，只选用其一种成分，甚至选用几种成分定性定量，进行评价与控制中药质量，难以反映出中医中药的特色，与中医辨证用药重视整体药效相距甚远。中药的整体作用特点决定了中药不同于西药，中药的质量控制方法必须能对起效的全成分（有机成分、无机成分和络合物成分）进行控制，以中药全成分为基础，以其全成分分子的整体效应为指标，采用现代分析测试技术方法获取标准量值，达到控制中药质量、保证中药用药安全有效的目的［９］。袁教授首创了“中药鉴别紫外谱线组法”“中药多维指纹图谱共有峰率和变异峰率双指标序列分析法”和“全成分宏观总体效应表征中药质量评价与控制方法”等系列新方法［１０－１２］。１９９４年，他将热力学理论引入中药研究领域，采用微量量热法新技术，运用生物热效应表征黄连、黄芪药效作用机制，探索建立中药质量评价的热力学方法［１３－１４］。袁老在长期系统的中药质量控制与评价方法研究基础上形成的成果，完善了中药及其生产质量控制体系。
４复杂巨系统理论与集成统一分析方法解析中药复杂体系
２０世纪８０年代，袁教授以阐明中国特色生命科学———中医药学的本质为根本目标，开始了以方剂配伍规律和“方－药－证”相关性研究为核心，运用多学科研究模式，以中医方剂的功效为指标，采用现代分离分析技术，剖析方剂的物质基础，揭示方剂的作用机理，阐明其科学内涵的艰辛求索之路。系统的自然科学理论与技术修养和长期的中医药文化积淀与中药实践，使他对中药方剂有着精深的认识，作出了“中医药学取得突破性进展的关键工作是在中医药基本理论指导下，根据中药配伍理论，研究中药复方药物之间的相互作用关系，包括功效关系和物质关系，研究复方中药化学成分及其变化（物理的、化学的和活性的），从而探讨中药的协同、拮抗和双向作用，对于发病机体治疗疾病的机理，以阐明中药复方的组方规律，揭示中药作用的本质，进而阐述中医药理论”的论述。形成了“中药配伍化学关系论”，其核心内容是：中药的化学成分是中药的组成，中药化学成分包括有机化学成分和无机化学成分，包含微量元素以及两者形成的络合物成分等。单味中药中具有多种有效成分，每个有效成分具有多方面的生物活性。中药在临床上应用多以复方形式，它体现了辨证施治的治疗原则。复方的中药配伍是以“君、臣、佐、使”及功效方面的“七情”的组方原则，由两种或两种以上的单味中药组合而成，并在机体内作为一个整体而起作用，即复方作用的最大特点是复方中所含中药的综合作用和整体作用。中药通过方剂配伍，可以提高与促进疗效，减低毒性与不良反应，适应复杂多变的病情。中药汤剂多是复方，配伍煮后，各种成分多数相互作用，发生多种化学物理变化，含量上升或下降，甚至产生新物质，只有极少数成分保持原有状态，由此反应而产生的新物质，足以导致量或质的变化；汤剂进入机体内又可发生因配伍而产生协同作用或拮抗作用。中药配伍组成的复方，其汤剂的功效作用，不能简单地用单味中药中所含有的化学成分功效作用普遍进行解释，也就是说复方的药理作用并非简单地等于各味中药及所含某些化学成分药理作用的加合，显示出整体作用大于部分作用的总和，体现了祖国医药学在直接治疗疾病的同时，重在调动机体内在的抗病因素和通过对其他药物的影响使得机体恢复健康。中药复方汤剂中各单味中药所含化学成分有的保持原有状态，有的因相互影响而产生量的增多或减少，有的则产生物理（吸附）或化学反应而产生新的物质。由于单味中药就含有多种化学成分，单味中药中不同化学成分可以具有不同的生物活性，它们间可以相互协同、拮抗或又协同又拮抗［１５］。率先采用色谱指纹图谱技术及效标成分与药效指标相结合的方法，将智能色谱专家系统用于中医方剂分析，开展了中医传统名方四物汤的系统研究，揭示了四物汤其成分变化与药效的相关性和配伍减毒增效的作用机理与物质基础，确证全方补血药效最佳。继而提出“中药方剂分子合式作用学说”，合式，即合乎一定的规格、程式，指有序、有规律的作用。中药方剂是一个多种化学成分的复杂体系，含有机成分、无机成分和络合成分。中药配伍制备汤剂的过程中，则可能发生物理的和化学的反应，由此反应而产生新物质（沉淀物和非沉淀物），导致量或质的药效变化。当汤剂进入机体内部形成一个随病症可发生协同或拮抗的动态平衡的多种活性成分分子复杂体系，在机体内活性成分分子包括原有活性成分分子、代谢产物活性成分分子和间接产物活性成分分子，一种活性成分分子在机体氛围中可改变状态，如形成络合分子等，随病症可呈现一种或几种不同的活性作用，其活性成分应能被机体吸收，可发生因配伍而产生的协同或拮抗作用。起作用的多种活性成分分子又可划分为Ⅰ类活性分子，即已作用在靶点上的活性分子；Ⅱ类活性分子，虽未作用在靶点上，但可协同或拮抗Ⅰ类活性分子的活性；Ⅲ类活性分子，是Ⅰ类和Ⅱ类活性分子的作用基础或后续分子。在机体内，多种活性成分分子可作用于多个部位、多个靶点或几种活性成分分子作用于同一部位、同一个靶点，其作用呈现层次性、有序性、整体性、综合性和调节性，使机体重新恢复到原来的平衡状态，病症得以治愈。
５系统动力学方法剖析中药学科内生机制与动力
学科是承载人才培养、科学研究、社会服务和国际交流功能的平台，是造就学术领军人物与科技拔尖人才的舞台，数十年的学科工作经历，使袁教授体会到高水平学科是实现高质量专业教育和创新教育的基础，是从事高水平学术研究与科技创新不可或缺的条件，是中医药学发展的载体与基石。他立足于建立中药现代学科教育体系，着力构建“中药光谱鉴定学”学科体系，其专著《中药鉴别紫外谱线组法及应用》作为学科建设的开篇之作，为中药学与现代科学的融合开辟了一条新径［１６］，成为新学科的理论奠基。从系统论角度出发提出：“人才智力资源是学科发展的根本、物质条件是学科建设的保障、科学技术进步与学术研究是学科发展原动力、理论知识创新与技术创造是学科发展的关键”的“学科建设发展四要素”和“构建方剂学二级学科群”及“方剂化学”学科的发展目标［１７］。１９８５年初，就学科建设提出教学、科研、技术开发三者的关系为“首、主、重”三要关系。袁老注重优秀中药技法的传承与创新，倡导科学人文精神的塑造与医药并重、医文合一的人才教育观，早在上世纪八十年代就重视培育文化底蕴深厚的复合型中药创新人才，在他的努力下形成了从本专科、研究生教育到博士后人才培养层次完备，理论与实践教学体系健全的五个层次的中药专业人才培养体系。
６结语
学术生命在于创新，技术发展在于创造是先生不懈的追求。对中药的研究始终着眼于全局，从宏观到微观、从单一成分到中药复方、从物质基础到作用机理、从基础到临床等，其研究覆盖中药学科多个领域。突出的学术风格是“学术贵在求是，科研重在求真”。袁久荣教授尤其重视实践，秉承实践第一的观点；精勤于实验，注意实验中的小现象，始终强调：“小现象可引出大发现，细微处可显现大道理”。主张中医药学与现代科学技术的有机结合，善于把握中医药学与现代科学的结合点，力倡中药理论创新与技术发明创造。
作者：袁浩 单位：山东中医药大学
