1资料与方法
1.1资料来源
回顾性收集我所2001年1月－2015年2月宫颈恶性肿瘤患者共4816例，选取通过计算机断层扫描（CT）、核磁共振成像（MRI）或者核素骨显像确诊为宫颈癌骨转移转患者65例，其中9例因记录资料不详而排除，最终56例纳入研究。所有纳入研究患者按治疗方案分为放化疗组（31例）和双膦酸盐组（25例），其中放化疗组患者年龄35～72岁，中位年龄48.9岁；双膦酸盐组患者年龄33～71岁，中位年龄47.4岁。两组患者年龄、国际妇产科联盟（FIGO）分期、病理类型等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。两组患者一般资料比较见表1。本试验方案经医院医学伦理委员会审核通过，患者知情同意并签署知情同意书。
1.2治疗方法
放化疗组患者采取放疗或化疗联合双膦酸盐治疗。放疗采用钴60γ射线30Gy/10f，或锶89内放疗，化疗选择紫杉醇+顺铂或者吉西他滨联合铂类等二线化疗方案，同时使用注射用唑来膦酸（深圳海王药业有限公司，批准文号：国药准字H20041957，规格：4mg/支）4mg静脉滴注，维持15min以上。双膦酸盐组患者采取双膦酸盐姑息对症治疗，采用注射用唑来膦酸4mg静脉滴注，维持15min以上。两组均3～4周为1个疗程，治疗3个疗程。
1.3观察指标
所有患者入院后统一登记并填写随访表，定期电话随访，直至2015年2月。采集患者以下资料：年龄、病理类型及FI-GO期别、骨转移的治疗方案、总体生存时间等；不良反应按照世界卫生组织（WHO）药物不良反应分级标准执行，分为Ⅰ～Ⅳ级（Ⅳ级为极重度，威胁生命），具体包括：骨髓抑制、消化道反应、脱发、周围神经毒性、肝肾功能损害等；生存质量按照KPS评分系统评价——改善：评分增加10分以上或达到100分；降低：评分下降10分以上；无效：评分未增加或降低。
1.4统计学方法
采用SPSS17.0软件对数据进行统计学分析。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，采取Kaplan-Meier生存曲线分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者骨转移后生存时间比较
发现骨转移后患者的3年生存率放化疗组为16.1％（5/31），双膦酸盐组为16.0％（4/25）；患者平均生存时间放化疗组为17月（95％CI：9.1～24.9），双膦酸盐组为19月（95％CI：2.4～35.6），差异无统计学意义（P＝0.820）。
2.2两组患者毒副作用比较
放化疗组患者主要毒副作用为胃肠道反应、骨髓抑制和脱发，其次可见周围神经毒性，其中Ⅲ/Ⅳ级胃肠道毒性发生率为32.3％（10/31），Ⅲ/Ⅳ级骨髓抑制毒性发生率为35.5％（11/31）。对女性患者而言，脱发可造成较大心理影响。胃肠道反应以食欲减退、恶心、呕吐为主。骨髓抑制以白细胞下降为主，偶可见血小板下降伴出血征象。而双膦酸盐组患者无上述明显毒副作用，6例患者出现发热37.5～39℃，其他如感冒样症状疲乏、肌肉关节疼痛、食欲下降，一般临床症状较轻，经对症处理后迅速缓解。由此可见，放化疗组毒副作用明显大于双膦酸盐组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
2.3两组患者生存质量比较
治疗后，大部分患者骨痛有不同程度缓解，然而放化疗导致食欲下降、严重骨髓抑制、指端麻木、脱发等，均不同程度限制了患者社会活动能力，导致其生存质量降低。比较两组患者治疗3个疗程后KPS评分，双膦酸盐组患者改善率明显高于放化疗组，差异有统计学意义（χ2＝4.36，P＜0.05）。
3讨论
骨组织是恶性肿瘤远处转移的第三好发器官，仅次于肺和肝。相对乳腺癌及前列腺癌等恶性肿瘤，宫颈癌骨转移发病率较低，然而一旦出现骨转移，可导致疼痛、高钙血症、椎体压缩、脊髓受压、病理性骨折等骨相关并发症，严重影响患者生存质量。1999年有学者报道，复发宫颈癌患者中骨转移几率从15％上升至29％[2]。本研究仅2014年1年内骨转移患者就高达8例，占15年中骨转移发生率的14.3％。关于宫颈癌骨转移发生途径，以往国内大部分学者认为：肿瘤细胞沿淋巴转移途径至主动脉旁淋巴结，再引流至椎体；或者通过直接浸润至相邻骨盆而发生。然而有国外学者大胆推测：肿瘤细胞可能在治疗原发病灶之前就已经转移至骨骼，持续生长直至出现临床症状[3]。近年，越来越多文献表明，循环肿瘤细胞（CTCs）可导致肿瘤的复发转移。ChengM[4]等发现，CTCs可能是导致肿瘤骨转移的重要原因。鉴于骨转移发生率不高，目前尚无统一的治疗指南。现有治疗方案包括抗肿瘤的综合治疗（手术+放疗+化疗）和抑制骨质吸收的治疗（双膦酸盐治疗）。化疗是针对原发肿瘤的治疗，全身毒副反应较大，多数晚期、复发、高龄患者无法耐受。放射性核素和局部放疗能在短期内很好的控制骨痛，然而仅限于单发或者部位较集中转移灶的治疗，且相对双膦酸盐而言，骨髓抑制等毒副反应较明显，限制了该治疗方案的重复使用。从治疗效果、患者依从性及药物的安全性等方面综合而言，双膦酸盐无疑是较优选择。双膦酸盐是内生性焦膦酸盐的同分异构体，P-C-P核心是其共有的生物活性结构，而R1和R2的侧链结构分别决定了其对骨组织的亲和性和抑制骨吸收的活性。它能显著降低骨相关事件的发生率，显著延缓第一次骨相关事件的发生[5]。
唑来膦酸是一种含氮的第三代双膦酸盐，通过诱导破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞对骨组织的破坏，从而降低血钙水平，缓解骨痛，防止或延迟骨相关事件的发生[6-7]。此外，静脉输注唑来膦酸还能减少循环中人血管内皮生长因子、碱性成纤维生长因子等，发挥抗血管因子的活性，抑制肿瘤细胞骨侵犯[8]；同时能影响肿瘤细胞的黏附、侵袭和增殖，以协同方式增强细胞毒药物的作用，具有抗肿瘤形成和免疫调节的作用[9]。ForoniC等[10]对33名乳腺癌骨转移患者，采用4mg唑来膦酸治疗，48h后检测到循环CTCs水平明显下降，首次临床证实唑来膦酸对肿瘤细胞或者CTCs有直接杀灭作用。临床工作中发现，部分宫颈癌患者发现骨转移后不愿接受放疗、化疗等毒副作用明显的治疗方案，为保证生存质量，选择单纯双膦酸盐姑息对症治疗，也可带瘤生存多年。本研究表明，宫颈癌患者出现骨转移后，积极放化疗组与双膦酸盐治疗组比较，患者总体生存率差异无统计学意义（P＜0.05）。KeysHM等[11]报道，即便经过积极治疗，患者总体生存率仍然较低，并且生存率与骨转移数目、治疗方案无明显关系。这与本研究结论一致。本研究中患者大部分为肿瘤晚期（Ⅲ～Ⅳ期）或者局部晚期（Ⅰb期、Ⅱa2期），合并其他部位转移，之前接受过大型手术、放疗或者化疗等多种方案治疗，至出现骨转移时，很难不伴随免疫力低下。
放化疗在杀灭癌细胞的同时，也大量杀灭人体正常细胞和组织，使患者免疫力衰退，还有可能进一步促使肿瘤失去免疫监控，加速增殖，从而引起病情的复发或者转移。鉴于预后极差，患者采取积极放化疗是否真的临床获益值得商榷。一旦确诊骨转移，治疗目的主要在于止痛、预防病理性骨折和残疾发生，尽量保障其生存质量。唑来膦酸能够充分防止或延迟骨相关事件的发生，在较小毒副反应的同时，具备一定抗肿瘤效应，因此临床上值得推荐给部分晚期、高龄、复发患者。尽管两组患者在年龄、分期及骨转移数目等方面达到组间平衡，但因发病率低，本研究纳入样本有限，未采取双盲研究，期待今后设计多中心、大样本临床试验做进一步研究。
作者：钟林 王冬 单位：重庆市肿瘤研究所
