［关键词］中医药;白血病;雄黄;砒霜;藤黄
doi:10．3969/j．issn．1008－8849．2016．10．039
白血病是临床上较为常见的一种血液系统恶性肿瘤，以造血细胞的异常增殖、分化受阻、凋亡受抑并引发正常的血细胞减少为主要特征［1－2］。近年来，虽然对白血病的治疗已经取得明显的进展，但仍未找到治愈本病的方法。化疗是目前临床治疗白血病的一个主要手段，但是化疗药物的毒副作用较大，对机体正常的细胞亦具有较强的破坏力，导致患者免疫功能降低［3］。近年来，研究发现一些中药不但具有靶向抗肿瘤作用，还能够通过免疫调节等于化疗药物协同作用杀灭肿瘤细胞［4－5］。本文就近年来临床采用中药治疗白血病的最新研究综述如下。
1祛邪扶正相结合
白血病属于中医学中的“温病”“热劳”“急劳”“血瘀”“血证”等范畴，邪毒侵袭，入血伤髓，表现为正虚邪实，正虚是指气虚、血虚、阴虚、阳虚，常以扶正疗法扶助虚弱之正气，同时为正邪斗争提供支持，提升抗邪能力。邪实是指毒和瘀，可用解毒、化瘀法，即祛邪疗法，中医通过祛邪，以祛除体内邪气，调整气血阴阳，从而达到治愈疾病的目的。疾病早期或缓解后复发者，正气尚存，邪气实，以攻法为主，佐以扶正。疾病中期本渐虚而表尚实，攻补兼施，化疗后期或疾病晚期，正气大虚，佐以祛邪，以补为主。白血病治疗过程中，应结合扶正和祛邪，才能更好地治疗疾病，取得较好的疗效。
2辨证论治
白血病西医诊断主要根据免疫学及细胞形态学分型，中医上主要根据舌脉变化、临床证候等分型。
2.1急性白血病
可分为气阴两虚、热毒炽盛、气血双亏、痰瘀互结四型。①气血双亏型:证见头晕耳鸣，唇甲色淡，面色淡白无华，动则心悸气短，舌质淡，体温低烧或正常，脉濡动或虚大。方药选用八珍珠汤加减，以达补肾解毒，益气养血之效;②气阴两虚型:证见自汗盗汗，头晕乏力，舌质淡红或有齿印，舌苔白或黄，脉细数，时有手足心汗或低热，多用生脉散合青蒿鳖甲汤，以达清热解毒、益气养阴之功效;③热毒炽盛型:证见头晕唇焦，肛门肿痛，尿赤便秘，口舌生疮或咽喉肿痛，苔黄或无苔，舌质红或淡，脉弦数或细数，方用清瘟败毒饮加减，以达清热凉血解毒之效;④痰瘀互结型:证见协下肿块，伴发热、面色不化，脉弦细，方用膈下逐瘀汤和消瘰丸加减，以达软坚散结，活血化瘀之效。
2.2慢性粒细胞性白血病
中医可分为3型，即气滞血瘀型、正虚瘀结型、热毒炽盛型。①气滞血瘀型:证见协下有块，固定不移，脘腹胀满，脉弦，苔薄，方用膈下逐瘀汤合青黛雄黄散加减，以行气逐瘀;②正虚瘀结型:证见积块疼痛，坚硬而不移，神疲倦怠，面色萎黄，消瘦形脱，自汗盗汗，妇女闭经，头晕心慌，脉弦细或沉细，舌质淡或紫暗，方用八珍珠汤合青黛雄黄散加减，以活血化瘀，益气养血;③热毒炽盛型:证见壮热持续，胁下肿块，痛而坚硬，面色晦暗，形体消瘦，骨节剧痛，汗出不解，口焦而喜冷饮，烦躁不安，可有尿血、便血，神昏谵语，方用清营汤合青黛雄黄散加减，以凉血散瘀，清热解毒。
2.3慢性淋巴细胞白血病
中医可分为四型，即痰瘀隐扶、气郁痰结、痰瘀互结、痰瘀湿热。①痰瘀隐扶:患者可见白细胞总数增高，无明显症状及体征，中医证见舌体胖大，脉细，方用二陈汤合红桃四物汤加减，以化痰逐瘀;②气郁痰结:证见周身结节串生，软而可移，不痛不热，脉弦滑，苔白，方用柴胡疏肝散和消瘰丸，以化痰散结，疏肝解郁;③痰瘀互结:证见结节渐增变硬，协下有块，固定不移，形瘦神疲，脉细，舌质紫暗，方用失效散消瘰丸合八珍汤加减，以化痰逐瘀，益气养血;④痰瘀湿热:结节渐增变硬，协下有块，固定不移，伴面黄、目黄、尿黄、身黄，或有皮肤丘疹、疱疹、紫癜等，脉滑数，舌淡，苔黄腻，用茵陈无苓散合消瘰丸加减，以化痰软坚，清热利湿。
3中药单药治疗白血病研究
目前研究证实，一些中药在肿瘤的治疗中具有靶向治疗作用。中药靶向研究的理论主要以中医学脏腑经络学说作为基础，每种中药均归属于不同的脏腑经络，因此具有选择性的治疗作用。在临床治疗中，“靶向性”确定靶器官，选择合适的引经药，对提高抗肿瘤效果具有较高的意义。
3.1雄黄
雄黄的主要成分包括三氧化二砷、亚砷酸以及硫化砷等。早在上世纪70年代，我国已有学者采用单味雄黄治疗慢性粒细胞白血病，并取得了较好的临床效果［6］。有研究在羟基脲(HU)的基础上加用雄黄治疗慢性粒细胞性白血病7例，总有效率达到100%，经过3～30个月、平均9个月的临床随访，仅有1例患者出现谷丙转氨酶轻度升高。此外，在治疗过程中，定期对血砷浓度进行监测，发现所有患者的血砷浓度均低于砷中毒的血砷浓度(0．1mg/L)，表明雄黄治疗慢性粒细胞性白血病属于无毒安全的制剂［7］。
3.2砒霜
砒霜的主要成分为三氧化二砷，现代药理研究发现其具有直接的细胞毒作用，能够与组织中的巯基进行结合，以达到使含巯基酶失活的目的，进而抑制白血病细胞过多的增殖［8］。三氧化二砷还能够干扰线粒体的能量代谢，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用［9］。另外，三氧化二砷还具有破坏细胞包膜的作用，从而抑制肿瘤细胞DNA、ＲNA的合成以及克隆、增殖［10］。上世纪90年代，陈竺等［11］首先采用砒霜治疗全反式维甲酸耐药的急性早幼粒白血病患者，发现砒霜同时具有诱导白血病分化和凋亡的双重药理学机制，在低浓度(＜0．5μmol/L)时能够诱导肿瘤细胞的分化，在高浓度(≥0．5μmol/L)时能够诱导肿瘤细胞的凋亡。近年来，有研究发现全反式维甲酸联合砒霜治疗急性早幼粒白血病具有较好的临床效果，90%左右的患者能够达到5年无病生存［12］。
3.3冬凌草
药理研究表明，冬凌草中的冬凌草甲素具有较强的抗肿瘤活性作用，对多种恶性肿瘤均有一定的治疗效果，其中尤以对白血病的治疗疗效最佳。细胞试验证实，冬凌草甲素能够通过Fas/FasL信号分子调控细胞色素C的释放，从而启动线粒体凋亡途径引起U937细胞发生凋亡［13］。体内研究发现，冬凌草甲素能够显著延长AMLM2b移植小鼠的生存期，且无明显的毒副作用，表明其属于对t(8;21)AML患者有治疗作用的药物［14］。
3.4藤黄
藤黄酸是藤黄的主要有效成分，现代药理研究发现其对多种肿瘤均有着较强的抗肿瘤活性，且有效剂量范围内的毒副反应较小。研究表明，藤黄酸对K562、HL260、Jurkt、Ｒaji、U937等多种肿瘤细胞均有着较强的诱导凋亡作用［15］。其抗肿瘤作用机制主要包括细胞周期阻滞、诱导凋亡、抑制人端粒酶逆转录酶基因表达、核孔蛋白分布的改变及水平的调节以及抑制血管生成等［16］。有研究发现，藤黄酸能够抑制SＲC－3以及AKT信号转导通路诱导K562细胞组织阻滞在G0/G1期，进而引发Bcl－2介导的细胞凋亡［17］。有学者发现，藤黄酸对U937细胞呈现明显的时间－剂量依赖性抑制作用，其与磁性纳米Fe3O4颗粒联用能够显著上调Caspase－3、Bax等促凋亡基因的表达，下调Bcl－2、NF－κB、survivin等抑制凋亡基因的表达，从而增强诱导肿瘤细胞的凋亡［18］。
3.5汉防己
汉防己甲素又称粉防己碱，是汉防己抗肿瘤的主要有效成分。研究表明，汉防己甲素能够显著逆转P－gp介导的肿瘤多药耐药［19］。体外研究发现，汉防己甲素能够下调K562/ADM多药耐药株MDＲ1/P－gpmＲNA的表达，从而造成肿瘤细胞内抗癌药物的聚积，显著逆转K562对肿瘤药物的多药耐药［20］。近年来，研究发现汉防己甲素的新衍生物H1是一种能够逆转P－gp介导的MDＲ上有效且有潜力的药物，其能够通过增强P－gp遍在蛋白化促进P－gp的降解，并显著缩短P－gp蛋白的半衰期，研究推测这可能与MEK－EＲK信号转导通路的下调有关［21］。
3.6其他
除上述研究较多的中药外，还有很多中药均有不同程度的抗肿瘤活性作用。如黄芩、通关藤、南蛇藤等。体外细胞试验表明，黄芩对血液系统恶性肿瘤有着较强的抗肿瘤活性，其能够通过诱导凋亡以及细胞周期停滞而抑制急性淋巴细胞白血病(ALL)、淋巴瘤及骨髓瘤细胞的增殖。研究认为其抗肿瘤细胞增殖的作用主要与线粒体损伤、Bcl家族基因活性调节、CDK抑制剂p27KIP1水平增加及c－myc癌基因水平下降等有关［22］。南蛇藤素是南蛇藤的一种三萜内活性物质，研究表明其能够通过下调细胞存活蛋白及上调死亡受体而增强AＲAIL诱导凋亡的作用。近年来的研究显示，南蛇藤素对伊马替尼耐药的CML细胞具有较好的治疗作用，其可以显著下调Bcr－Abl蛋白的水平［23］。体内外实验均表明，南蛇藤素能够通过诱导线粒体依赖的凋亡途径而抑制CML细胞的增殖，表明南蛇藤素具有抗野生型Bcr－Abl或T315I突变的CML细胞活性［24］。通关藤是近年来临床研究发现具有抗肿瘤效果的中药，研究发现其提取物具有较好的抗白血病作用，对K562细胞以及HL－60细胞均有不同程度的抑制作用［25］。
4中药复方治疗白血病的研究
随着临床对中药研究的不断深入，大量的临床研究表明中医药治疗白血病或中药联合化疗药物治疗白血病均能够取得较好的效果。中药不但能够减轻化疗期间的毒副反应，还能够延长白血病复发，逆转白血病多药耐药等作用。早在上世纪70年代，我国就有学者采用六神丸治疗白血病，取得了一定的效果［26］。随后，研究发现一些中药具有一定的靶向控肿瘤作用，且毒副反应相对减低，能够减少对机体正常细胞的损伤。有学者通过抗白丹(主要药物为雄黄、巴豆、生川乌、乳香、郁金、槟榔、大枣等)联合化疗药物治疗10例急性白血病，取得了较好的临床疗效，总有效率达75%。中药复方白血宁I号治疗9例白血病，完全缓解(CＲ)4例，部分缓解(PＲ)4例，总有效率达88．89%［27］。中药扶正合剂(主要药物为黄芪、当归、女贞子、黄精等)联合化疗药物治疗30例急性白血病完全缓解(CＲ)14例，部分缓解(PＲ)10例，总有效率达80%。此外，随着患者临床症状的改善，其造血功能以及免疫功能亦得到不同程度的改善。中药扶正合剂能够促进白细胞介素－2(IL－2)、IL－6、干扰素－γ(IFN－γ)等细胞因子的水平，从而促进急性白血病患者化疗后免疫功能的恢复。此外，其还能够通过增强血调节因子(GM－CSF)以及IL－6的活性，达到促进骨髓再生的作用，以改善患者的外周血象，减轻贫血、出血、感染等症状［28］。有学者在中药扶正合剂联合化疗药物治疗急性白血病取得较好临床疗效的基础上，对其进行了药理学机制研究。戴锡孟等［29］通过制备L615小白鼠白血病动物模型，从细胞免疫学角度探讨中药扶正合剂介导白血病生物治疗的作用机制。结果显示，中药扶正合剂联合化疗药物能够显著延长L615白血病小白鼠的生存时间，并调节紊乱的T细胞亚群，进而提高IL－2、IL－6以及IFN－γ等表达水平。该研究结果表明中药扶正合剂能够有效地用于介导白血病的生物治疗。复方藤梨根制剂(主要药物包括藤梨根、虎杖根、水杨梅根、党参、白术、茯苓等)能够部分逆转荷瘤裸鼠的多药耐药性，且其逆转效果呈现一定的剂量依赖性。研究表明复方藤梨根制剂的抗肿瘤作用机制主要为下调肿瘤细胞膜上P－gp的表达或抑制P－gp的活性，进而增加肿瘤细胞内阿霉素(ADM)的蓄积浓度实现［30］。复方补益中药(主要药物包括黄芪、太子参、炒白术、云茯苓、生地黄、熟黄精、麦冬、天冬、白花蛇舌草、半枝莲、小蓟、蒲公英、生甘草等)能够诱导白血病细胞发生凋亡，其与复方补益中药可以上调白血病细胞Caspase－3基因的表达有关［31］。廖斌等［32］通过体外研究发现中药复方君子汤联合环孢霉素A对K562/VCＲ细胞的耐药性具有显著的逆转作用，其能够明显提高K562/VCＲ细胞对阿霉素(ADM)的敏感性，且在药物有效浓度范围内对细胞本身并无明显的毒性作用。
5结语
多年来的实验及临床研究均表明，中医药在治疗白血病患者中具有较好的疗效，使得中药的抗肿瘤研究逐渐受到人们的重视。相比较化疗药物，中药在白血病的治疗中更具有潜在的优势，其毒副反应较小，不易出现多药耐药性，与其他化疗药物联合应用能够起到较好的胁痛作用。但是，需要注意的是，虽然中医药治疗白血病取得了不少的临床成果。但单用中药治疗的临床疗效欠佳，且很多中药的抗肿瘤作用机制尚不明确，因此导致药物到达机体的有效浓度无法进行估算。因此，应用现代分子生物学技术从多角度、多层次研究中医药治疗血液病的机制成为当前热点。
作者：杨小娜 郭建美 姚海英 李鼎 高建英 单位：河北省保定市第一中心医院 河北省保定市第二医院
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