［摘要］银杏叶提取物(Ginkgobilobaextract)是目前国际上使用最为广泛的中药提取物之一，主要活性成分是银杏黄酮和银杏内酯类化合物。心脑血管疾病是全球主要的病死原因，对其防治具有重要的意义。近年来的研究表明，银杏叶提取物对心脑血管疾病的防治有多环节、多靶点、不良反应小的优势，应用前景良好。因此，本文综述了近年来银杏叶提取物对心脑血管疾病的防治作用和机制。
［关键词］银杏叶提取物;心血管疾病;脑血管疾病;EGb761
［中图分类号］Ｒ54;Ｒ285［文献标志码］A［文章编号］1003－3734(2016)01－0076－06
银杏是世界上最古老的植物之一，原产于我国，被Science誉为“活化石”［1－3］。银杏叶提取物(Ginkgobilobaextract，GBE)是从银杏叶中提取的活性物质，主要活性成分为银杏黄酮和银杏内酯类化合物［3－4］。GBE是临床上使用最为广泛的中药提取物之一，在130多个国家作为药物或食品添加剂被广泛应用［5］。心脑血管疾病是全球主要的病死原因，目前以西药治疗为主，不良反应多，长期效果不理想。近年来国内外的研究表明，GBE对心脑血管疾病的防治有多环节、多靶点、不良反应小的优势，应用前景良好［5－7］。因此，本文综述了近年来GBE对心脑血管疾病的防治作用和机制，以期促进GBE在心脑血管疾病中的应用。
1银杏叶提取物对心血管疾病的防治作用
1．1冠心病
冠心病是冠脉发生动脉粥样硬化、炎症或栓塞等导致冠脉狭窄或阻塞，使心肌缺血缺氧或坏死而导致的心脏病。近年来，冠心病的患病率逐年上升，严重危害患者的健康。本课题组采用冠脉超声、冠脉造影、内皮依赖性血管舒张功能、血浆一氧化氮(nitricoxide，NO)和内皮素(endothelin，ET)检测、心绞痛症状和心电图等多种方法，研究EGb761对冠心病患者(包括老年和绝经后女性)的疗效［8－12］。在常规西药治疗的基础上，治疗组给予87．5mgEGb761加0.9%NaCl溶液(normalsaline，NS)250mL静滴，对照组给予0.9%NaCl溶液250mL静滴;分为即时治疗(120min)和短期治疗(14d)［8－9］。结果表明冠心病患者GBE治疗组的总有效率和心电图恢复率优于对照组，GBE能显著增加患者冠状动脉左前降支(leftanteriordescendingcoronaryartery，LAD)的血流;且LAD流速的增加与内皮依赖性血管舒张功能的改善呈正相关［8，11］。GBE还可使冠心病患者NO升高、ET下降、NO和ET比值升高;且LAD血流增加与NO和ET变化显著相关［9，12］。急性冠脉综合征是冠心病的急危重症，万冬宇［13］探讨了GBE对急性冠脉综合征的疗效。130例患者随机分成2组，对照组给予基础治疗，观察组在对照组基础上加用GBE(10mg加入5%葡萄糖注射液250mL中静滴2h)和他汀类调脂药。结果表明GBE能减轻动脉硬化炎症反应、改善血脂、延缓急性冠脉综合征的演变。在心肌缺血再灌大鼠，银杏叶总黄酮(50，100，200mg•kg－1)于术前灌胃(ig)，qd，7d。结果显示，银杏叶总黄酮可缩小心肌梗死面积，作用呈现剂量依赖性［14］。
1．2心力衰竭
心力衰竭是各种心血管疾病的终末表现，目前西药治疗尚不能很好地阻止疾病的进展。研究表明，慢性充血性心力衰竭患者在常规西药治疗的基础上加用GBE，可改善患者的疗效和心功能。对照组35例慢性充血性心力衰竭患者给予洋地黄、利尿剂、血管扩张剂和血管转化酶抑制剂等常规治疗，治疗组35例患者在对照组的基础上加用GBE注射液。治疗组和对照组临床疗效的总有效率是91%和74%，15d后治疗组的每分心输出量、心脏指数和左室射血分数明显改善。赵学勇等［15］观察了银杏达莫注射液对慢性肺源性心脏病心力衰竭的临床疗效。52例患者随机分为2组，对照组在常规治疗的基础上加用参麦注射液;治疗组在对照组的基础上加用银杏达莫注射液(25mL静滴，qd，治疗14d)。结果表明银杏达莫注射液治疗后患者的总有效率明显提高，左室射血分数、舒张早期与舒张晚期充盈比例等左室舒缩功能显著改善［15］。同时，高子任等［16］研究了银杏总黄酮(200mg•kg－1•d－1，8周)对异丙基肾上腺素导致心力衰竭大鼠的作用。结果显示，银杏总黄酮组左室射血分数、室间隔厚度和左室后壁厚度降低，左室舒张末和收缩末内径增大，表明治疗后心功能有所提高［16］。
1．3心律失常
心律失常是心血管疾病中重要的一组疾病，西药中的抗心律失常药几乎都有致心律失常的不良反应，而GBE的不良反应较小。EGb761可使乌头碱和氯化钡诱发的室早、室速、室颤及停搏的剂量增加，有对抗心律失常作用。同时，GBE50对乌头碱及哇巴因导致的整体动物的心律失常也有抑制作用，GBE50通过抑制延迟后除极和触发活动而产生抗心律失常效应［17］。
1．4糖尿病心肌病
糖尿病心肌病是由糖尿病引起的心脏微血管病变以及心肌代谢紊乱所致的心肌坏死。袁风菊等［18］在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病心肌病大鼠腹腔注射GBE(8mg•kg－1•d－1，12周)，大鼠左室舒张末期容积、每搏射血量和胰岛素含量显著升高，而左室重量和血糖浓度明显降低。表明GBE可提高糖尿病心肌病大鼠的心功能。
2银杏叶提取物对脑血管疾病的防治作用
2．1痴呆
随着人口老龄化的到来，痴呆将给社会带来沉重的负担。因此，有效延缓和防治痴呆具有重要的意义。研究表明，GBE治疗痴呆是安全有效的，能明显改善患者的认知功能和社会活动能力。Tan等［19］Meta分析了2014年EGb761治疗认知障碍和痴呆的9个试验，共纳入2561例患者，治疗持续22～26周。结果显示EGb761治疗组患者认识功能的改善和日常生活活动能力优于安慰剂组。Von等［20］综述了1628例轻到中度痴呆的门诊病人，探讨EGb761的治疗作用。结果表明每天应用240mgEGb761治疗阿尔茨海默病、血管性痴呆或混合性痴呆是有效的［20］。卫飞等［21］探讨了GBE对帕金森患者的治疗作用及其机制。结果表明GBE能显著降低患者黑质二价金属离子转运蛋白水平，升高葡萄糖调节蛋白75水平，改善认知功能。Tanaka等［22］综述了GBE治疗帕金森病的可能机制，如降低单胺氧化酶活性，防止黑质纹状体神经元损伤，对抗6-羟基多巴胺等的毒性。此外，在老年大鼠给予GBE治疗30d可增加穿过Morris水迷宫平台的次数，降低脑组织丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，表明GBE通过降低氧化损伤来改善老年大鼠的认知功能［23］。在阿尔茨海默病转基因小鼠，EGb761成分的血浆浓度与人240mg•d－1的血浆浓度一样。EGb761治疗5个月能显著改善认知功能，减轻突触结构蛋白丢失，抑制小胶质细胞的炎性激活［24］。
2．2脑梗死
脑梗死是一种常见的脑血管疾病，如何有效防治是医学研究的重要课题。目前GBE已被应用于脑梗死的临床治疗，并且疗效良好。李兆月［25］探讨了GBE金纳多对脑梗死患者血液流变学及血管活性物质的影响。74例脑梗死患者分为实验组和对照组，分别给予金纳多(35mg•d－1，28d)和常规治疗。结果表明，实验组和对照组的总有效率分别为89%和68%，血液流变学和血管活性物质在实验组改善的更好，提示金纳多能有效治疗脑梗死。徐隽莹等［26］Meta分析了GBE治疗急性脑梗死的临床疗效。共纳入15项随机对照试验，1671例患者。结果表明，GBE与丹参注射液、曲克芦丁注射液及常规治疗比较，GBE治疗脑梗死更有效。秦劭晨等［27］对国内有关GBE治疗急性脑梗死的临床研究进行了Meta分析，共纳入标准文献25篇，样本2292例。结果表明GBE能提高治疗急性脑梗死的有效率、改善神经功能缺损［27］。Wu等［28］通过实验探讨了GBE对线栓法急性脑梗死大鼠的影响。急性脑梗死大鼠尾静脉注射GBE4mg•kg－1，治疗24h后处死。结果表明，GBE能降低脑细胞凋亡，起到脑保护作用。Yin等［29］Meta分析了5个数据库1980－2013年的资料，探讨GBE对局灶性脑缺血动物的神经保护作用。42项研究纳入1232只动物，评价基于梗塞面积和/或神经学评分。结果表明GBE的改善作用是34%，动物种属、测量方法和时间、GBE给予的途径和剂量都会影响治疗结果的变异性［29］。
2．3脑缺血
脑缺血是人类死亡的主要疾病之一，致死致残率高。在109例慢性脑供血不足患者观察GBE的疗效，治疗组给予GBE(每支5mL含银杏总黄酮4．5～5．5mg和双嘧达莫1．8～2．2mg，每次2支，bid，静滴10d)，对照组给予香丹注射液。治疗组的治愈率、显效率、有效率和血液流变学参数明显改善。Xu等［30］在椎动脉缺血导致的脑缺血患者做髋关节置换术麻醉诱导后，给予1mg•kg－1EGb761。结果显示，EGb761可改善大脑供氧，降低大脑氧耗，维持大脑氧供和消耗的平衡［30］。在短暂性脑缺血发作患者给予GBE(35mg加入500mLNS中，qd，静滴10d)，结果显示，GBE能明显改善患者的临床症状，降低血液黏稠度，且不良反应较少。
2．4脑出血
脑出血是一种病情危重的疾病，脑出血后脑组织的直接损伤是血肿块的机械压迫，继发损伤是由脑水肿和炎症反应导致。王文涛等［31］观察了GBE对高血压脑出血引起脑水肿的疗效。68例患者随机分为对照组和治疗组，对照组给予常规脱水治疗，治疗组在对照组的基础上，在出血后48h给予GBE(20mL溶于5%葡萄糖注射液250mL中静滴，连续14d)。治疗d3，d7，d14行头颅CT检查，测量脑血肿体积、脑水肿体积并计算水肿指数。结果表明，GBE治疗组脑水肿体积较对照组显著减小，水肿指数显著降低，并且脑血肿无增大。提示GBE对减轻高血压脑出血周围水肿有治疗效果，且急性期使用安全［31］。
3银杏叶提取物防治心脑血管疾病的可能机制
大量研究表明，GBE可多环节、多靶点地防治心脑血管疾病，有清除自由基、抗氧化、改善血液流变学、抗血小板聚集、抗炎、抗凋亡、调节血脂、防治动脉粥样硬化、保护线粒体和减少组织耗能等作用［3，5，7，32］。
3．1清除自由基与抗氧化
自由基是导致动脉粥样硬化与心脑血管疾病的根源之一，清除自由基、抗氧化，是防治心脑血管疾病的途径。GBE中的黄酮类化合物对氧自由基、羟基、超氧阴离子和脂类自由基等有很强的清除能力。在急性心肌梗死患者给予银杏达莫注射液治疗后，血浆MDA含量降低，而谷胱甘肽(glutathione，GSH)和超氧化物歧化酶(super-oxidedismutase，SOD)含量增高［33］。在急性脑梗死患者给予GBE治疗后患者血清MDA、脂质过氧化物含量明显下降，SOD活性明显升高。El-Boghdady等［34］的结果表明，多柔比星可导致心脏损伤，增加心肌MDA，降低GSH水平。而提前给予动物EGb761可降低心肌MDA，增加GSH，减轻心脏损伤。表明EGb761的心脏保护作用是通过抑制膜脂质过氧化实现的［34］。同时，在心肌缺血再灌大鼠，银杏总黄酮使血清中MDA含量减少，SOD活性及GSH含量增加［14］。Belviranl等［23］研究也显示，GBE可增加老年大鼠穿过Morris水迷宫平台的次数，降低脑组织MDA水平，表明GBE通过降低氧化损伤来改善老年大鼠的认知功能。
3．2改善血液流变学和抗血小板聚集
心脑血管疾病患者大多出现血液流变学异常，表现为器官循环障碍和血流量降低等。血小板聚集是导致血栓的重要原因，GBE中的银杏内酯是血小板活化因子强有力的拮抗剂，能有效防止血小板聚集和改善血液流变学异常。研究显示，GBE银杏达莫治疗冠心病心绞痛患者后血液高切黏度、血液低切黏度、血小板黏附率和红细胞比容明显改善［35］。本课题组研究了EGb761对健康成人和冠心病患者冠状动脉和血管内皮功能的影响。结果表明GBE能增加健康成人和冠心病患者LAD的舒张期峰值流速、收缩期峰值流速、舒张期时间速度积分和内皮依赖性血管舒张功能，冠心病患者LAD血流的增加与NO和ET比值的改善有关［8－10］。此外，脑梗死患者GBE金纳多治疗后血浆黏度、纤维蛋白原、血浆比黏度、全血还原比黏度和血细胞比容等血液流变学指标明显改善［25］。GBE能增加颈椎动脉口径及平均血流速度，改善腔隙性脑梗死患者的神经功能缺损症状。孙健等［36］Meta分析了GBE对临床患者血栓前状态相关指标的影响。检索了Medline和中国期刊全文等7个国内外数据库，共纳入10个国家的14项研究。结果表明GBE可明显抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集、降低全血黏度和增加血流速度，从而能有效改善血栓前状态，对血栓形成有抑制作用［36］。
3．3抗炎症反应
众所周知，心脑血管疾病的病理基础是动脉粥样硬化，现代医学技术证实了动脉粥样硬化是血管内膜的炎症反应［37－38］。资料显示，GBE能降低急性冠脉综合征患者的炎症因子水平，如肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和基质金属蛋白酶-9，减轻动脉粥样硬化的炎症反应［13］。研究表明，炎症因子的表达贯穿动脉粥样硬化发生发展的全过程，血清单核细胞趋化蛋白-1和超敏C反应蛋白(high-sensitive-CＲP，hs-CＲP)与斑块的稳定性及病情的严重程度密切相关［38］。GBE可降低不稳定型心绞痛低中危患者血清炎症因子单核细胞趋化蛋白-1和hs-CＲP的表达［38］。研究还表明GBE能延缓老年轻度认知障碍，可能与降低患者血浆hs-CＲP和IL-6水平有关。此外，银杏达莫注射液可改善急性脑梗死患者血浆中TNF-α和IL-8水平［39］。在高胆固醇喂养大鼠主动脉内膜细胞间黏附分子-1和核因子κB表达阳性率高，而GBE治疗组的表达明显降低，表明GBE可减轻动脉粥样斑块局部的炎症反应［40］。
3．4抗细胞凋亡
研究表明，细胞凋亡参与了心脑血管疾病的病理过程，其中对Bcl-2蛋白家族和Caspase家族的研究较多。Bcl-2家族的多个成员功能不同，抗凋亡的主要有Bcl-2基因，而促凋亡的主要有Bax基因。Caspase是公认的凋亡转导过程中必不可少的基因，Caspase-3被认为是凋亡的有力执行者。在急性脑梗死患者银杏叶黄酮有较好的临床疗效，并能降低血清Caspase-3水平［41］。Qiao等［42］的结果表明在大鼠心肌缺血再灌模型，GBE可显著抑制缺血再灌诱导的Bax和Caspase-3表达的增加。在糖尿病心肌病和急性脑梗死大鼠，GBE可增加Bcl-2，降低Bax和Caspase-3表达，减少细胞凋亡［18］。此外，GBE能抑制大鼠脑缺血再灌和东莨菪碱诱导的神经元凋亡，恢复运动功能［43］。
3．5调节血脂、防治动脉粥样硬化
血脂异常是动脉粥样硬化发病的主要因素，而动脉粥样硬化是引起心脑血管疾病的首要原因，也是其发病的病理基础。研究表明，GBE和银杏黄酮能降低血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，增加高密度脂蛋白水平，减轻血管内皮细胞崩解和动脉粥样斑块形成。表明GBE和银杏黄酮有调节血脂、保护血管内皮细胞，防治动脉粥样硬化的作用［4］。GBE能改善急性冠脉综合征患者的血脂水平，抑制动脉粥样硬化的进展［13］。Siegel等［44］给予代谢综合征患者GBE治疗2个月后，患者动脉硬化程度和氧化应激标志物都得到了改善。
3．6保护线粒体和减少组织耗能
线粒体是细胞能量产生的重要细胞器，并且在钙稳态、信号传导和凋亡中也发挥着重要的作用。线粒体的功能障碍可能与心脑血管疾病的发生发展密切相关。在缺血缺氧动物GBE能提高线粒体的呼吸控制率，推迟糖酵解，抑制线粒体“氧化磷酸化的解偶联”，保护线粒体合成ATP的功能。EGb761能抑制心脏线粒体琥珀酸盐的氧化、丙酮酸盐+苹果酸盐和琥珀酸盐State3的呼吸［45］。此外，GBE能减轻脑缺血时ATP的减少和乳酸的增加，提示GBE可减少脑缺血时的脑组织耗能。
4结语
综上所述，GBE防治心脑血管疾病有多环节、多靶点的优势，更易从整体上促进机体恢复动态平衡。GBE药效广泛，不良反应小，应用前景广阔。目前，国内外对GBE防治心脑血管疾病的作用机制进行了较多的研究，但GBE成分复杂，对心脑血管疾病的防治有待进一步系统全面的研究。
作者：李淑琴 朱嘉宝 单位：河北医科大学基础医学院病理生理学教研室 河北医科大学第二医院心血管内科
