摘要:目的分析初治的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者的肾功能状况，探讨影响肾功能的危险因素。方法连续入组206例慢性HBV感染患者，其中慢性乙型肝炎(CHB)151例，乙型肝炎肝硬化55例，入组患者既往均未接受过抗病毒治疗。应用最新的CKD-EPI方程评估肾小球滤过率估计值(eGFＲ)，评估入组患者肾功能受损［eGFＲ＜90mL/(min•1．73m2)］的发生率并分析肾功能异常的危险因素。结果206例慢性HBV感染患者中肾功能受损的发生率为21．85%(45/206)，CHB和乙型肝炎肝硬化患者肾功能受损发生率分别为17．88%(27/151)和32．73%(18/55)，后者明显高于前者(χ2=5．205，P=0．023)。年龄(≥50岁)及高血压病史为肾功能受损的独立危险因素。结论部分慢性HBV感染患者在进行抗病毒治疗前已存在肾功能异常，年龄和高血压病史为肾功能受损的危险因素。对慢性HBV感染患者应进行基线肾功能评估并定期监测肾功能。
关键词:慢性乙型肝炎;肾小球滤过率;肾功能受损
中图分类号:Ｒ512．6+2 文献标志码:A
乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)除了通过感染肝细胞导致慢性肝炎、肝炎肝硬化等肝脏的损伤之外，还可通过免疫损伤和/或直接感染肾脏细胞来损害肾脏功能［1］。在亚太地区，HBV相关的肾小球疾病是导致慢性HBV感染患者出现终末期肾病以及肾脏替代治疗的重要原因［2］。一项队列研究结果显示，在290例亚裔慢性乙型肝炎(chronichepatitisB，CHB)患者中，抗病毒治疗之前有高达35%～45%的患者存在肾功能受损［3］。但慢性HBV感染的不同阶段、肝功能失代偿程度、HBV状况和伴发疾病对肾功能受损的影响则缺乏系统研究。本研究针对以上问题采用最新的CKD-EPI方程(chronickidneydiseaseepidemiologycollaborationequation，CKD-EPIequation)估算肾小球滤过率估计值(estimatedglomerularfiltrationrate，eGFＲ)，以评估慢性HBV感染患者肾功能受损情况，同时探讨影响肾功能的危险因素。
1资料与方法
1．1研究对象
选择2012年12月至2013年12月在山东大学第二医院住院或门诊就诊的慢性HBV感染患者206例，其中CHB患者151例，乙型肝炎肝硬化患者55例。所有入组患者的诊断标准符合我国《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》，就诊前未接受过抗病毒治疗，排除同时感染丙型肝炎等其他病毒性肝炎及合并酒精性、自身免疫性或胆汁淤积性肝病，排除存在严重心肾疾病、甲状腺疾病、恶性肿瘤等疾病的患者。
1．2观察指标
1．2．1一般资料主要包括入组患者的性别、年龄、体质量等人口学资料，以及既往病史(高血压、糖尿病等病史)。1．2．2肝脏相关检测指标收集患者入院时肝功能、HBV-DNA定量、HBV血清学标志物(markersofhepatitisBvirus，HBVM)定量、凝血酶原时间、肝性脑病、腹水等指标。对于诊断为乙型肝炎肝硬化的患者根据Child-Pugh分级标准对患者进行分级:5～6分为A级，7～9分为B级，≥10分为C级。其中肝功能采用美国BeckmanDXC-800全自动生化分析仪、HBV-DNA定量采用美国ABI-7500荧光定量PCＲ仪及北京鑫诺美迪基因检测技术有限公司生产的乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂、HBVM定量应用美国雅培i2000sr全自动免疫发光分析仪及原装试剂分别进行检测。腹水及肝性脑病则结合入组患者的临床资料进行判定。1．2．3肾脏功能评估肾功能检测指标主要包括:血肌酐(serumcreatinine，SCr)、胱抑素C(cystatinC，CysC)。采用结合了SCr和CysC的CKD-EPI方程估算eGFＲ:CKD-EPI方程估算的eGFＲ［mL/(min•1．73m2)］=135×min(Scr/κ，1)α×max(Scr/κ，1)－0．601×min(Scys/0．8，1)－0．375×max(Scys/0．8，1)－0．711×0．995Age(女性×0．969)［4］。其中女性κ为0．7，α为－0．248;男性κ为0．9，α为－0．207;min为Scr/κ的最小值或1，max为Scr/κ的最大值或1。肾功能受损［5］定义为eGFＲ＜90mL/(min•1．73m2)。
1．3统计学处理
采用IBMSPSSStatistics20．0统计学软件进行数据分析。近似服从正态分布的计量资料SCr以x珋±s表示，非正态分布的计量资料(包括年龄、CysC、eGFＲ)以中位数和范围(最大值与最小值)表示，比较采用Mann-WhitneyU检验、Kruskal-WallisH检验和Nemenyi检验;计数资料以例数和百分数表示，采用χ2检验;对肾脏功能受损的危险因素采用多因素Logistic回归分析。所有统计均采用双侧检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。
2结果
2．1一般资料
本研究共入组206例慢性HBV感染患者，基线人口学资料和临床特征见表1。其中有1例SCr高于正常上限值(upperlimitofnormal，ULN)，为肝硬化患者;55例CysC高于ULN。
2．2不同临床类型慢性HBV感染患者肾功能受损的发生率
206例患者中45例(21．85%)出现肾功能受损［eGFＲ＜90mL/(min•1．73m2)］。CHB和乙肝肝硬化肾功能受损的发生率分别为17．88%(27/151)和32．73%(18/55)，两类患者间差异有统计学意义(χ2=5．205，P=0．023)。对乙肝肝硬化患者按照Child-Pugh分级标准进行分级，Child-PughA、B、C级患者肾功能受损发生率分别为17．39%(4/23)、29．41%(5/17)、60．00%(9/15)，呈上升趋势，三种类型患者肾功能受损差异有统计学意义(χ2=7．609，P=0．022)。表2显示，不同临床类型慢性HBV感染患者基线的eGFＲ水平，与肾功能受损发生率的结果变化趋势一致。乙肝肝硬化患者基线时eGFＲ水平明显低于CHB(P=0．000);肝硬化患者中，Child-PughC级的eGFＲ明显低于A级患者(P=0．034)。由此可见，随着肝脏疾病的进展和失代偿程度的加重，eGFＲ呈明显下降。
2．3肾功能受损危险因素
把年龄、性别、体质量、糖尿病病史、高血压病史、HBeAg阳性、HBV、DNA定量纳入单因素Logistic回归分析，结果提示年龄(≥50岁)、糖尿病病史和高血压病史与肾脏功能受损有相关性;进一步行多因素Logistic回归分析，结果提示年龄(≥50岁)(OＲ=2．834，P=0．022)、高血压病史(OＲ=5．239，P=0．001)为肾功能受损的独立影响因素，见表3。
3讨论
慢性HBV感染与肾脏功能受损存在密切关系，HBV感染人体后，可形成循环及原位免疫复合物并沉积在肾脏组织，从而导致肾功能的异常［6］。GFＲ是评估个体肾脏功能的重要指标［7］，但其无法用简单便捷的方法直接进行测定，以往的研究以SCr水平和肌酐清除率(creatinineclearancerate，CCr)来评估GFＲ，但人SCr的浓度受外在因素影响较大，因此SCr水平、CCr不能真实地反映GFＲ的改变。有文献报道，CysC是反映GFＲ理想的内源性标志物，人血CysC浓度不受外在因素影响，主要由GFＲ来决定，但单纯以CysC水平异常升高并不能准确判定肾功能是否受损;而涉及到多个指标的eGFＲ方程评估肾功能，更具有客观性［8］。目前常用的评估eGFＲ方程有简化的肾脏病饮食改良公式(modificationofdietinrenaldiseaseequation，MDＲDequation)和CKD-EPI方程，后者包括单纯基于SCr、单纯基于CysC和联合SCr-CysC这3种方程。有资料表明，MDＲD方程过低地估计eGFＲ，尤其是eGFＲ＞60mL/(min•1．73m2)时，从而高估了肾功能受损的发生率［9］。多个研究结果表明，3种CKD-EPI方程中，结合了SCr-CysC两个指标的方程准确性更高。以往有关肾功能受损的研究多采用MDＲD方程及单纯基于SCr的CKD-EPI方程，而最新结合了SCr和CysC两个指标的CKD-EPI方程，尚未在HBV感染患者中使用［4，10］。本研究为了进一步提高数据的准确性和可靠性，采用最新的方程来评估患者的eGFＲ，结果显示入组的206例患者中，仅有0．49%(1/206)的患者SCr异常升高，CysC异常升高达26．70%(55/206)，而eGFＲ评估肾脏功能受损的发生率为21．85%(45/206)。以上研究结果提示，仅以SCr评价肾功能是不可靠的，CysC与GFＲ相关性较好，是监测肾功能改变的较好指标，而结合了SCr和CysC两个指标的CKD-EPI方程更具准确性和客观性。Mauss等［11］对60例未进行抗病毒治疗的HBV感染患者的队列研究显示，有20%的eGFＲ处于60～89mL/(min•1．73m2)。Amet等［12］进行的一项多中心、横断面研究，评估了260例处在非活动期及活动期的慢性HBV感染患者肾功能受损情况，在有SCr数据的233例患者中，有45．5%(106/233)的患者eGFＲ低于90mL/(min•1．73m2)。本研究中，206例入组患者总的肾功能受损发生率为21．85%(45/206)。以上结果均提示，在进行抗病毒治疗之前，部分慢性HBV感染患者存在肾功能异常。由于目前应用最广的核苷(酸)类似物(nucleos(t)ideanalogues，NAs)抗病毒药物是通过肾脏进行代谢，有文献报道，阿德福韦酯和替诺福韦酯对肾脏存在明确的剂量相关性肾毒性，长期应用将导致肾功能的损害，建议慢性HBV感染患者在进行抗病毒治疗之前均应进行基线的肾脏功能评估，在选择抗病毒药物时充分考虑药物的安全性和患者自身的肾脏情况，并在治疗期间定期监测肾功能［13-14］。慢性HBV感染可导致患者肾功能异常，除了HBV对肾脏的致病作用，肝脏功能损伤也会影响肾脏功能。有研究表明，肝硬化患者可因血流动力学的改变和体内缩血管、扩血管物质的平衡紊乱而加剧GFＲ下降，加重肾脏功能的损害［15］。本研究对CHB及乙肝肝硬化患者肾功能受损情况进行了比较，发现乙肝肝硬化患者肾功能异常的发生率明显高于CHB，eGFＲ水平明显低于CHB。在肝硬化患者随Child-Pugh分级计分提高，肾功能受损发生率升高，eGFＲ水平下降。提示随着肝脏疾病进展和肝功能失代偿的加重，肾功能受损加重。刘颖等［16］回顾性分析了296例仅限于乙肝肝硬化患者，也得出了相同结果。以往有研究提示，年龄、性别、高血压、糖尿病、高尿酸血症等为肾损伤的相关危险因素［17-18］。本研究应用单因素和多因素分析表明，年龄、高血压和糖尿病病史均与肾脏功能受损相关;其中年龄≥50岁、高血压病史为肾功能受损的独立影响因素。综上，本研究首次采用最新结合了SCr和CysC的CKD-EPI方程，同步分析了CHB和乙肝肝硬化肾功能受损情况，发现部分慢性HBV感染的患者在未进行抗病毒治疗时就已存在肾功能受损情况，由于抗病毒治疗药物的长期应用也会造成肾功能损害，因此，在临床工作中对就诊的慢性HBV感染患者应进行基线肾功能评估，并在选择抗病毒药物时，结合其基线肾功能情况，对于年龄≥50岁、合并有高血压、基线时就存在肾功能异常以及肝硬化患者，应合理选择抗病毒药物，并在治疗期间定期监测肾脏功能，根据肾功能的变化及时调整用药。
作者：钱钰 曲云东 王子瑜 刘峰 叶茜 王磊 单位：山东大学第二医院肝病科
