1药物、患者及疾病诊断的影响
患者8月9日胸部CT示右肺上叶见片状实变影，右肺下叶及左肺上叶可见斑片状密度增高影，且有咳嗽、咳痰、胸闷等临床症状。根据放射性肺损伤的诊断标准[2]，患者放射性肺损伤的诊断明确；根据美国肿瘤放射治疗协作组（RTOC）放射性肺损伤的分级标准[1]，该患者因有重度症状的肺炎，影像学有密度增高影诊断为放射性肺损伤慢性3级。此外，患者还有低热、中性粒细胞升高、肺部听诊闻及大量干湿性啰音等感染症状，结合胸部CT检查结果，根据感染性肺炎诊断标准[3]的（1）、（2）、（3）、（5）条，患者肺部感染的诊断明确。根据我国重症肺炎的诊断标准的第（5）条[3]，患者CT片显示右肺下叶和左肺上叶多肺叶受累，可诊断为重症肺炎。患者感染症状发热仅表现为低热，可能是由于长期使用糖皮质激素地塞米松抑制体温中枢对致热源的反应而表现为低热，掩盖了感染的严重程度；患者血常规仅表现为中性粒细胞偏高，而白细胞正常，可能是接受多次化疗及放疗后骨髓抑制的缘故，致使严重感染时白细胞增殖不足。临床药师认为患者病情较重，为3级放射性肺炎合并严重感染，且患者有老龄、卧床、痰引流差、肺癌、营养不良、免疫力低下等感染不易控制的因素，选用抗菌药物时应联合用药并“重拳猛击”。患者痰培养出肺炎克雷伯菌，根据药敏试验选用了头孢甲肟联合环丙沙星抗感染治疗。头孢甲肟为第3代头孢菌素类药物，对革兰阴性和阳性需氧及厌氧菌均有抗菌活性，特别对革兰阴性菌有较高活性；且头孢甲肟在支气管分泌物中的浓度高，其治疗呼吸系统感染的疗效优于第1、2代和其他第3代头孢菌素，半衰期较长，每天仅需2次给药[4]。环丙沙星为第3代氟喹诺酮类药物，对革兰阳性及阴性菌均有抗菌活性，且因容易透入肺组织，呼吸道分泌液中浓度高，故常用于呼吸系统的感染；根据本品的抗菌后效应（PAE）和半衰期，已有研究者得出本品0.2g/次、q12h是合理有效的给药方案[5]。因此从药物的选用、给药剂量、给药途径、给药次数分析是合理的。但患者联合用药5d后，患者咳嗽、咳黄痰、胸闷、气喘、等症状无明显缓解，且仍然有低热等，说明感染未得到有效控制，可能所选用的抗菌药物对病原菌的抗菌强度不够。应选用有足够的抗菌强度对抗患者不易控制的严重感染的抗菌药物，如第3代或4代头孢菌素、复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类。
2耐药菌株的影响
患者痰培养检出肺炎克雷伯菌，肺炎克雷伯菌为革兰阴性杆菌，随着近年来抗菌药物的滥用和新的广谱抗生素在临床的广泛使用，肺炎克雷伯菌的感染有明显增加的趋势，且对以β-内酰胺类抗生素为主的多种抗菌药物出现耐药情况。据报道，近6年产超广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌总检出率为57.80％，对临床常用的抗菌药物表现出较高耐药性[6]。我院2012年第二季度肺炎克雷伯菌对第3代头孢菌素的耐药率在50％以上，对环丙沙星的耐药率达32.4％。且刘原等[7]报道，住院时间较长，患有基础疾病如糖尿病、肿瘤、长期使用第3代头孢菌素和长期使用免疫抑制剂是肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯菌）产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和头孢菌素酶（AmpC）的高危因素。患者住院时间长达20多天，患有肺癌合并放射性肺炎，使用第3代头孢菌素头孢甲肟时间长达10d，且一直在使用具有免疫抑制的地塞米松治疗放射性肺炎，综合以上分析很有可能是患者所感染的肺炎克雷伯菌产ESBLs或AmpC酶，水解头孢甲肟而使抗菌效果下降。因此可考虑选用对产ESBLs或AmpC的肺炎克雷伯菌有效的抗菌药物，如复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类。
3流行病原学的意义
患者第1次痰培养检出的是肺炎克雷伯菌，但第2次在感染症状未得到有效控制时痰培养却为阴性，一方面可能是因为长期使用抗菌药物导致培养阴性，另一方面可能是痰标本的不合格[8]。因此，对晚期肺癌患者流行病原学的掌握对遴选出合适的抗菌药物具有重要意义。临床药师查阅大量文献发现，近几年晚期肺癌患者肺部感染主要以革兰阴性杆菌为主（49.56％～78.2％），如铜绿假单孢菌、肺炎克雷伯杆菌等；其次为革兰阳性菌（14.1％～31％），主要为凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌等；最后是真菌感染（7％～29.82％），以白色念珠菌为主[9-11]。在患者感染控制欠佳时，应据流行病原学选用对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有较强抗菌活性的抗菌药物，如碳青霉烯类抗菌药物。同时患者因具有住院时间长达20余天、联合使用抗菌药物10余天、大剂量使用免疫抑制剂地塞米松、自身免疫力低下等真菌感染的高危因素[12]，临床药师认为应警惕患者继发性肺部真菌感染，因此建议患者行GM及G试验检查，若GM及G试验阴性，则真菌感染的概率大大降低。因血液标本中真菌细胞壁成分曲霉菌GM检测阳性对诊断侵袭性曲霉感染有临床意义，血液标本中G试验的检测阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染，两者是诊断侵袭性真菌感染的微生物学检查依据之一，其敏感性和特异性均达到80％以上[13]。但据《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）》[14]，患者有宿主和两项次要临床症状可拟诊为真菌感染，因此若加强对革兰阳性及阴性菌的抗菌强度治疗5d后症状仍无改善，可启动抗真菌感染的经验性治疗。但在医师采纳临床药师建议采用亚胺培南/西司他丁抗感染治疗后，患者感染症状逐渐好转，8d后各项感染症状及指标恢复正常，间接说明患者尚无真菌感染。综上分析，患者感染控制欠佳的原因：（1）患者感染程度严重，且有感染不易控制的因素，所选抗菌药物抗菌强度不够，应选用第3代或第4代头孢菌素、复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类治疗；（2）患者所检出的肺炎克雷伯菌在患者长期使用第3代头孢菌素后产生ESBLs或AmpC而耐药，应选用对产ESBLs或AmpC的肺炎克雷伯菌有效的抗菌药物，如复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类；（3）患者因长期使用抗菌药物导致痰培养误差，根据流行病原学结果，可能存在革兰阳性菌的感染但未检出，应选用对革兰阳性及阴性菌均具有较强活性的抗菌药物，如复方β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂或碳青霉烯类。碳青霉烯类抗菌药物具有广谱、高效、耐酶、低毒和无需皮肤试验等显著特点，结合上述分析，被临床药师纳为首选的抗菌药物。根据产超广谱β-内酰胺酶细菌感染防治专家共识[15]，对严重的产ESBLs肠杆菌科细菌感染，以及医院发生产ESBLs肠杆菌科感染，可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案。碳青霉烯类抗菌药物有亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆等，其中亚胺培南/西司他丁是最早应用于临床的碳青霉烯类抗生素，临床已积累相当丰富的用药经验，对下呼吸道感染的有效率高达85％，相对于其他碳青霉烯类药物更经济、有效，在患者无肾功能不全的情况下，可考虑选用亚胺培南/西司他丁抗感染治疗。亚胺培南/西司他丁为限制级使用抗生素，结合患者及疾病的特点，患者选用亚胺培南/西司他丁抗感染治疗是有适应证的，治疗结果也证明其有效。
4讨论
晚期肺癌患者放射性肺炎合并肺部感染较难控制且容易反复感染，应避免长时间应用第3代头孢菌素，减少产ESBLs酶和AmpC酶菌株的产生；对晚期肺癌合并的严重感染，应“重拳猛击”，及早应用碳青霉烯类抗生素抗感染。临床医师虽有丰富的诊断、治疗经验，但由于繁忙的诊疗工作，很难对每个药物的适应证、药效学、药动学、相互作用、不良反应有更多的了解。临床药师应发挥药学专业知识的优势，填补临床医疗工作中这方面的空缺，了解患者及疾病的特点，协助临床医师遴选出更安全、有效、经济的药物，以提高药物治疗效果，减轻患者痛苦。
作者：廖香兰 孟晓晖 单位：景德镇市妇幼保健院药剂科 江西省人民医院药剂科临床药学室
