1细菌性脑膜炎抗菌药物经验性治疗的循证依据
根据细菌性脑膜炎最新医学指南［6，7］，药师建议细菌性脑膜炎经验性治疗初始抗菌药物选择时首选头孢噻肟或头孢曲松，备选美罗培南。本例患儿之前仅接受过头霉素类药物治疗，效果不理想，故应首选头孢噻肟或头孢曲松。医师认为美罗培南联合青霉素的方案较第三代头孢菌素能够更广、更强地覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌，已经成为一种用药习惯。因此，在临床实践过程中，药师不宜仅从指南的角度建议医师改变用药习惯，如通过寻找与指南相关的证据，帮助医师理解指南制定的药学依据，则有助于增加临床医师对指南的接受度。对此药师进一步分析，细菌性脑膜炎抗感染选药最重要的三个方面是:(1)能够覆盖常见病原菌;(2)在炎症情况下能够较好穿透脑脊液;(3)是杀菌剂。以下围绕上述三个方面进行药物比较:①相关流行病学研究。根据患儿的年龄特点，其最常见的脑膜炎致病菌是肺炎链球菌和脑膜炎双球菌，其次是流感嗜血杆菌。根据第41版《热病》:青霉素、美罗培南、头孢曲松/头孢噻肟对以上病原菌均有活性，头孢曲松或头孢噻肟单药即可对上述病原菌有良好的覆盖。《热病》等资料进一步显示，对青霉素中敏的肺炎链球菌及MIC0．1～1．0的脑膜炎双球菌，首选头孢曲松或头孢噻肟。②在炎症情况下，头孢曲松或头孢噻肟的脑脊液与血药浓度之比高于青霉素和美罗培南。③青霉素、美罗培南、头孢曲松或头孢噻肟均是杀菌剂。美罗培南作为一种超广谱抗生素，过度使用更易诱导耐药菌的出现。综上所述，细菌性脑膜炎经验性治疗初始抗菌药物选择时青霉素联合美罗培南的方案并不优于单用头孢曲松或头孢噻肟中的一种，此时应首选头孢曲松或头孢噻肟。临床医师接受药师的建议。
2儿童细菌性脑膜炎治疗中万古霉素的给药时机
本患儿治疗过程显示，加用万古霉素后，感染很快得到有效控制。若在初始经验性方案中即启用万古霉素，是否能增加患儿的临床收益?药师通过文献检索得知:2006年《Pediatrics》［8］发表了一篇关于肺炎链球菌脑膜炎患儿早期用万古霉素与不良反应的多因素Logistic回归分析，结果显示万古霉素使用越早，患儿临床受益并无提高，相反听力损害的高风险与使用头孢菌素类抗生素后2h内即加用万古霉素呈独立相关。作者在结论中指出:“对于肺炎链球菌感染的脑膜炎患儿，早期经验性使用万古霉素并不能提高其临床收益，相反可增加听力损害的风险。”虽然这是一项回顾性研究，但提示我们，对于细菌性脑膜炎患儿，在目前起始经验性治疗环节决定万古霉素的使用需综合患儿感染严重程度，非首次治疗者需了解其前期抗感染用药史，同时结合细菌耐药性监测等流行病学数据综合考虑。
3儿童细菌性脑膜炎治疗中激素的使用
本例患儿在抗感染方案调整为美罗培南联合青霉素的同时，加用了地塞米松。药师通过查阅相关指南和文献，了解激素在细菌性脑膜炎辅助治疗中的应用，总结出使用激素的评估要点［6，9］:①适用群体。推荐用于既往健康，非免疫抑制患儿，不适用于免疫抑制患儿及小于3个月的患儿。②病原菌。目前循证研究显示，地塞米松在流感嗜血杆菌引起的细菌性脑膜炎治疗中可显著降低耳聋发生率，而其在其他病原菌所致的脑膜炎治疗中的疗效尚存在争议。③选用时机。在抗生素使用前或同时应用，使用抗生素0．5h之后，细菌被灭杀时释放的毒素等因子已会对脑组织产生损伤，此时再应用激素则限制其临床疗效。④用法用量、疗程。目前的证据表明以0．15mg/kg，每6h一次，疗程2～4d为佳。
4平稳恢复期(2012年4月26日－5月3日)的治疗及药学监护
4月26日11时患儿无发热，T37．0℃，无抽搐及呕吐;少许咳嗽，无气促，无呼吸困难;神志清楚，反应可，精神萎靡;口中无红色分泌物;颈亢，颈部不能右转。脑脊液涂片、培养结果为肺炎链球菌(2次)。药敏结果:头孢噻肟(脑膜炎)中敏(MIC1．0)，头孢曲松(脑膜炎)中敏(MIC1．0)，美罗培南中敏，万古霉素敏感，青霉素G(脑膜炎)耐药。根据41版《热病》等资料提示，药师建议肺炎链球菌脑膜炎中在细菌对青霉素耐药，对头孢菌素中敏的情况下，单用万古霉素治疗效果并不理想，建议万古霉素加用大剂量的头孢曲松或头孢噻肟的联合用药方案。因此临床停用青霉素，加用头孢曲松100mg/(kg•d)分2次静脉滴注，同时支持治疗中停用奥美拉唑和地塞米松。4月26日16时万古霉素血药浓度监测结果:谷浓度5．46μg/mL，峰浓度13．09μg/mL。2007年美国约翰霍普金斯大学医学院发布的万古霉素监测指南中推荐谷浓度5～15μg/mL，中枢神经感染20μg/mL，与2009年IDSA发布的指南［10］一致，均是指MＲSA引起的中枢感染。本患儿是肺炎链球菌感染，并且目前临床治疗有效，故不必考虑调整用药剂量。治疗后患儿恢复良好，转入儿神经内科继续治疗。
5讨论
通过参与本例细菌性脑膜炎患儿的治疗，药师最大的收获是在治疗过程中，通过与临床医师沟通，推广了循证医学证据在临床的应用。具体体现在以下几个方面:(1)结合现有临床研究及药学基础知识，总结甘露醇临床药学监护要点，为甘露醇的安全用药起到保驾护航的作用;(2)从脑膜炎抗感染治疗角度，向临床医师解释指南中细菌性脑膜炎经验性治疗初始抗菌方案的优越性，帮助医师理解指南制定的依据，提高其对指南的接受度;(3)为查询临床研究结果为儿童细菌性脑膜炎治疗中万古霉素的启用时机的抉择提供参考;(4)结合最新研究证据总结细菌性脑膜炎辅助治疗中激素的启用评估要点，促进激素在细菌性脑膜炎治疗中的合理应用;(5)参考权威抗感染资料《热病》帮助临床根据药敏结果及时调整肺炎链球菌脑膜炎抗感染治疗方案，为确保疗效起到积极作用;(6)回顾指南，向临床合理解释万古霉素血药浓度监测结果，增强血药浓度监测对临床治疗的实践指导意义。药师通过上述活动，帮助临床医师调整用药方案，改进用药习惯。用最新医学研究证据推动临床用药更合理，更规范是每一位药师义不容辞的责任。
作者：周佳 李方 张健 单位：上海交通大学医学院附属新华医院
