1临床表现及诊断
2007年，Shahani等人［3］首先报道了9例氯胺酮滥用导致的泌尿系统功能障碍病人，他们总结此类病人的常见症状有排尿困难、尿频、尿急、尿失禁、肉眼血尿、耻骨上疼痛等。虽然这些症状与尿路感染十分相似，但是绝大部分病人尿液细菌培养结果为阴性。Chu等人［4］对59例氯胺酮滥用病人进行膀胱镜检查发现，71%病人出现膀胱容量减少，并呈现不同程度的炎症状态。此类病人的膀胱黏膜往往充血水肿，可见溃疡、斑点性出血、新生血管形成、接触性出血，与间质性膀胱炎相似。另外膀胱三角区有白斑样改变，输尿管口水肿、扩张。组织学检查［4］可见膀胱上皮裸化，黏膜表面覆有纤维蛋白性渗出物，表层细胞变性，肉芽样组织增生，血管增生、扩张，粘膜固有层白细胞浸润明显。除膀胱粘膜的炎性改变外，此类病人还可伴有膀胱上皮细胞非典型性改变，表现为细胞核增大和结构散乱无序。免疫组化实验发现，膀胱上皮细胞内P53和Ki67表达增高，Oxley等人［5］认为，膀胱病检有类似原位癌组织学表现是此类病人的病理特征之一，与原位癌不同之处是CK20表达为阴性。Chu等人［4］对病人进行尿动力学检查发现，大部分病人膀胱容量＜150ml，可伴有储尿期及排尿期异常，如尿流率低下、尿漏、逼尿肌过度活跃、膀胱顺应性下降。由于膀胱容量减少、逼尿肌过度活跃，病人还可能伴有膀胱输尿管返流。B超、静脉肾盂造影、CT等影像学检查发现，病人膀胱容量减少、膀胱壁增厚、粘膜增殖、膀胱周炎症，输尿管壁增厚、增殖，输尿管狭窄和缩窄，可有单侧或双侧肾盂积水，还可伴有肾乳头水肿、坏死，腹膜后淋巴结增大及腹膜后纤维化改变［4，11－12］。目前，关于氯胺酮致泌尿系统损伤症状量化评估的临床研究较少。Chu等人［4］采用盆腔疼痛与尿频尿急(PelvicpainandUrgency/Frequency，PUF)量表和钾离子敏感试验(potassiumsensitivitytest，PST)对59例病人进行分析，其中24例PUF评分＞15，PST的评分与症状严重程度具有相关性。
2流行病学特征
近年来氯胺酮滥用量和成瘾人数逐年增加，防控形势日益严峻。2006年，英国氯胺酮滥用人数为85000，2008年增加至113000［1］。2001年，氯胺酮被我国药品监督局列入第二类精神药品，2007年升为第一类精神药品。由于药物滥用现象集中发生在年轻人群，因此，氯胺酮致泌尿系统损伤病人的高发年龄是16－35岁［6］。研究显示，氯胺酮滥用病人出现尿道症状的发病率为20－30%，尽管有报道称男性发病率略高，但目前看来氯胺酮致泌尿系统损伤的发病率并没有明显的性别差异［6］。
3发病机制研究进展
氯胺酮致泌尿系统损伤的发病机制目前尚不清楚。Shahani等人［3］用二甲基亚砜痕量法对多伦多警察局提供的K粉进行分析，发现样品为纯氯胺酮粉剂。因此氯胺酮滥用者出现的泌尿系统损伤不太可能是其他物质导致的。马晓娜等人［7］对氯胺酮在大鼠体内代谢分布进行研究发现，氯胺酮及其代谢物去甲氯胺酮浓度最高的部位始终是肾、肝和脾脏，其次是脑、尿液和肺。Moore等人［8］对氯胺酮滥用者的尿液分析发现，氯胺酮、去甲氯胺酮和羟基去甲氯胺酮的浓度较高，而氯胺酮导致的泌尿系统损伤的病变区域均与尿液接触，因此可以推测泌尿系统损伤至少部分与氯胺酮和(或)代谢产物的局部作用直接相关。临床研究也证实［13］，病人的炎性膀胱壁内有氯胺酮及其代谢产物浸润。Yeung等人给小鼠腹腔注射氯胺酮，引起膀胱组织产生炎症细胞浸润、血管增生、神经纤维减少等病理改变，膀胱移行上皮细胞层数减少［6］。因此，推测尿液中的氯胺酮及其代谢产物可以刺激膀胱移行上皮细胞，造成膀胱内膜屏障受损，使得尿液和细菌更容易侵入黏膜下层，引起膀胱的慢性炎症反应。Chu等人［4］则认为，氯胺酮及代谢产物可以直接通过IgE，肥大细胞脱颗粒作用引起炎症反应，破坏膀胱微血管引起缺血、坏死以及异常的血管增生。还可能有自身免疫反应参与其中。Meng等人［14］给小鼠注射氯胺酮(100mg•kg•d－1)8周后建立泌尿系统损害模型，给予三磷酸腺苷(ATP)后发现，氯胺酮组的膀胱收缩明显强于对照组，免疫组化发现氯胺酮组的膀胱组织P2X1受体表达增加，提示嘌呤能神经元参与了氯胺酮滥用导致的逼尿肌过度活跃。
4氯胺酮摄入剂量及持续时间与泌尿系统损伤的关系
氯胺酮的肝脏首过效应较高，生物利用度仅为16%。口服后，氯胺酮大部分被代谢为去甲氯胺酮，产生明显的镇静作用，但“幻觉”等精神症状较少，因此滥用者多采用吸食、肌肉或静脉注射等方式［1］。氯胺酮滥用致泌尿系统损伤的发病时间从数天至数年不等，症状严重程度也各不相同。Tsai等人［15］总结发现，虽然病人在药物滥用一个月后就可能出现尿路症状，但是症状严重的病人绝大多数滥用氯胺酮一年以上。药物滥用者使用氯胺酮的剂量很难确定，因为氯胺酮的剂量安全范围很大。实验发现，大鼠50%致死剂量为600mg•kg－1，对于70kg的成年人而言约为4.2g。Green等人报道，9例儿童患者误注射预定剂量5－100倍的氯胺酮后均无严重副反应发生。不过Cottrell等人［16］观察发现，长期使用氯胺酮5g•d－1的滥用者，几乎全部会出现尿道症状。近年来长期使用氯胺酮治疗慢性疼痛而导致尿路症状的病例报道逐渐增多［17－19］。Persson［17］报道了一例中年人长期服用氯胺酮治疗椎间盘术后慢性腰腿痛，一年后，病人出现尿频症状，降低氯胺酮剂量后，膀胱症状消失。其他报道也发现，当药物减量或停药后，病人症状消失。门诊治疗疼痛病人输注氯胺酮的最低剂量是300mg•h－1，因此可以推测大于该剂量的氯胺酮可对尿道造成损害［20］。与疼痛病人不同的是，一些症状严重的药物滥用者即使停用氯胺酮，其尿路症状仍无法消失，可能是由于氯胺酮滥用剂量较大，导致膀胱等部位不可逆损害。另外临床治疗中也发现药物滥用时间越短，停药后病人症状改善越明显［3－4，15］。因此从目前的研究结果来看，氯胺酮导致泌尿系统损伤的严重程度与药物使用的剂量、频率或持续时间呈正相关。
5治疗方法及预后
从目前报道来看［4，6，15］，尚无对大部分病人有效的成熟治疗方案，只能根据病情进行个体化治疗。药物滥用病人对治疗方案的依从性差是影响治疗效果的一个重要因素。大部分病人停用氯胺酮后，尿路症状可以缓解，但是一些症状严重的病人即使停药，其症状也无法完全缓解。由于发病机制未明，只能采取对症治疗，可使用抗生素、非甾体类解热镇痛药(NSAIDs)、糖皮质激素治疗膀胱炎症，使用抗胆碱能药物、肾上腺素能受体阻滞剂缓解膀胱痉挛，但是这些药物的疗效并不确切。有研究发现［4］，膀胱内注射透明质酸或者口服硫酸戊聚糖聚酯后，可使病人症状改善，其机制可能是修复受损尿道上皮，恢复其屏障作用，但是长期效果还有待于进一步研究。对于症状严重伴有肾积水、肾功能受损的病人可行膀胱造瘘或肾造瘘术。对于膀胱萎缩的重症病人，可行膀胱成形术。虽然此类病人膀胱病检有类似原位癌组织学表现，但膀胱癌变可能性尚不确切，行膀胱切除术应慎重［6］。
作者：毛庆祥 陈力勇 单位：第三军医大学大坪医院野战外科研究所麻醉科
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