1组织分子标志物
研究者对肾癌组织标本中的肾癌相关的分子蛋白的研究显示，血管生成相关的配体和受体如ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ和血小板衍生生长因子受体（ＰＤＧ－ＦＲ），和缺氧相关的分子蛋白以及ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ途径的分子成员可能与ＴＫＩ治疗的预后相关。ＧＡＲＣＩ－Ａ－ＤＯＮＡＳ等［９］应用免疫组化研究６７例舒尼替尼治疗的晚期肾透明细胞癌患者的组织标本中的蛋白表达情况，结果显示ＨＩＦ２α和ＰＤＧＦＲ－Ｂ高表达的患者对于舒尼替尼具有更好的客观反应率；ＶＥＧＦＲ－３高表达较低表达患者的中位ＰＦＳ延长７．７个月。同样是舒尼替尼治疗的晚期肾癌患者，ＴＥＲＡＫＡＷＡ等［１０］研究显示ＶＥＧＦＲ－２高表达是患者延长无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｉａｌ，ＰＦＳ）的独立的有利因素。缺氧信号传导途径的主要成分ＨＩＦ－１α高表达的患者ＰＦＳ相对较短，而ＨＩＦ－２α高表达的患者ＰＦＳ和ＯＳ却相对较长［１１］。ＣＨＯＵＥＩＲＩ等［１２］对碳酸酐酶ＩＸ（ｃａｒｂｏｎｉｃａｎｈｙｄｒａｓｅ，ＣＡＩＸ）在肾癌组织中表达的研究显示，ＣＡＩＸ表达较高的患者可能对ＴＫＩ治疗的反应率和预后更差，但是并未被其他研究所证实。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ途径与肾癌的发生发展密切相关。ＭＵＲＩＥＬ等［１１］认为磷酸化酶和张力蛋白同源物（ｐｒｏｔｅｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅａｎｄｔｅｎｓｉｏｎｈｏｍｏｌｏｇ，ＰＴＥＮ）的过度表达可能是延长患者ＰＦＳ的保护因子。另外ＡＫＴ的磷酸化状态也与肾癌ＴＫＩ治疗的预后相关。ＡＫＴ在肾癌组织中高表达的患者生存预后相对较好，但是磷酸化的ＡＫＴ高表达生存预后更差［１３］。
2循环分子标志物
鉴于ＴＫＩ的药理机制，研究者对血浆中可溶性配体（包括ＶＥＧＦ家族和胎盘生长因子ｐｌａｃｅｎｔａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＰｌＧＦ）、可溶性受体（ｓＶＥＧＦＲ－１、ｓＶＥＧＦＲ－２和ｓＶＥＧＦＲ－３）的水平进行了检测。研究显示，血浆中这些配体和受体的基线水平和用药后浓度的变化可以作为评估ＴＫＩ治疗的潜在的生物标志物。ＲＩＮＩ等［１４］首次报道了基线ｓＶＥＧＦＲ－３和ＶＥＧＦ－Ｃ的水平可能是舒尼替尼治疗晚期肾癌的预后因素，以及可以预测客观反应率。患者血浆中ＶＥＧＦ－Ａ和ＰｌＧＦ水平在舒尼替尼治疗２８ｄ后比基线值增加２．８（０．４～１３．６）倍和３．９（０．８～２０．４）倍，而ｓＶＥＧＦＲ－３水平下降平均３７．６％。ＰＯＲＴＡ等［１５］研究了８５例患者舒尼替尼治疗和基线血清ＶＥＧＦ－Ａ水平之间的关联。在这项研究中，ＶＥＧＦ－Ａ基线水平较高的患者ＰＦＳ期较短（ＯＲ：２．１４，９５％ＣＩ：１．３２４～３．４５９）。报告称，ＶＥＧＦ－Ａ升高的患者中位ＰＦＳ为４．７个月（９５％ＣＩ：２．８～８．３），无ＶＥＧＦ－Ａ升高的患者中位ＰＦＳ的为１１．２个月（９５％ＣＩ：６．５～１５）。ＤＥＰＲＩＭＯ等［１６］报道了肿瘤对药物客观反映良好的患者与疾病稳定或疾病恶化患者对比，血浆ＶＥＧＦ、ｓＶＥＧＦＲ－２和ｓＶＥＧＦＲ－３的水平显著变化（Ｐ＜０．０５）。此外，舒尼替尼和其活性代谢产物ＳＵ１２６６２的总药物谷值浓度与平均ｓＶＥＧＦＲ－２和ｓＶＥＧＦＲ－３的基线血浆水平呈正相关［１６］。索拉非尼治疗肾细胞癌的三期临床试验（ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｐｐｒｏａ－ｃｈｅｓｉｎｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒｇｌｏｂａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｔｒｉａｌ，ＴＡＲ－ＧＥＴ）对血浆蛋白ＶＥＧＦ、ｓＶＥＧＦＲ－２、ＣＡＩＸ、金属蛋白酶－１组织抑制剂（ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉ－ｎａｓｅ－１，ＴＩＭＰ－１））进行了分析。在这个研究中，索拉非尼治疗后也观察到类似于舒尼替尼相对应的ＶＥＧＦ和ｓＶＥＧＦＲ－２的变化，升高的血浆ＴＩＭＰ－１是一个独立的不良预后因素［１７］。这些血管生成相关蛋白的变化倍数可能是ＴＫＩ治疗晚期肾癌潜在的分子标志物。
3循环内皮细胞
在血管形成过程中，除了可溶性蛋白，还有骨髓来源的循环内皮前体细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ，ＣＥＰ）和循环内皮细胞（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｅｎｄｏ－ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ，ＣＥＣ）的数量也会增加。ＧＲＵＥＮＷＡＬＤ等［１８］报道称，ＰＦＳ高于中位值的患者，ＣＥＣ值在第２８天时较基线值显著增加［（１１１±６１）ＣＥＣ／ｍＬｖｓ．（４０±４１）ＣＥＣ／ｍＬ，Ｐ＝０．０１０９］；而ＰＦＳ低于中位数的患者ＣＥＣ上升不明显平均值［（６９±６１）ＣＥＣ／ｍＬｖｓ．（５３±４５）ＣＥＣ／ｍＬ，Ｐ＝０．１８４８］。ＦＡＲＡＣＥ等［１９］报道，在ＴＫＩ治疗的患者中，ＣＥＣ基线值与ＰＦＳ或总生存期（ｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）无关，但循环内皮祖细胞的基线值与ＰＦＳ（Ｐ＝０．０１）和ＯＳ（Ｐ＝０．００６）相关。另外，在治疗第１天与第１４天循环内皮祖细胞的变化与ＰＦＳ（Ｐ＝０．０３）有关。ＣＥＰ和ＣＥＣ在肿瘤血管生成中也扮演着不可或缺的一部分，并且可能是血管生成抑制剂治疗合适的预测预后的生物标志物。
4单核苷酸多态性
研究显示单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ，ＳＮＰ）可以作为预后的潜在生物标志物，尤其是在涉及到ＴＫＩ药效学或药代动力学相关的基因和促血管生成途径的基因。在帕唑帕尼治疗肾细胞癌的ＩＩＩ期临床试验，ＸＵ等［２０］报道称，ＩＬ８、ＨＩＦ１α的三个ＳＮＰｓ，ＨＩＦ１α、ＮＲ１Ｉ２（ｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐ－ｔｏｒｓｕｂｆａｍｉｌｙ１，ｇｒｏｕｐＩ，ｍｅｍｂｅｒ２）和ＶＥＧＦＡ的５个ＳＮＰｓ分别与ＰＦＳ和有效率相关，并认为药效学因素可以预测帕唑帕尼单药治疗肾癌患者的反应。ＧＡＲＣＩＡ－ＤＯＮＡＳ等［９］报告称，ＶＥＧＦＲ－３的２个ＳＮＰｓ（ｒｓ３０７８２６、ｒｓ３０７８２１）与反应率和生存率相关。另外，还有多个ＳＮＰｓ与预后相关，如ＶＥＧＦ－Ａ的ｒｓ８３３０６１、ｒｓ２０１０９６３位点多态性［２０－２１］。４个ＶＥＧ－ＦＲ－１位点多态性与反应率和生存率相关［２２］。与ＴＫＩ药代动力学相关的多个基因如ＡＢＣＢ１（ＡＴＰ－ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅ，ｓｕｂ－ｆａｍｉｌｙＢ，ｍｅｍｂｅｒ１）、ＣＹＰ３Ａ５（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ｆａｍｉｌｙ３，ｓｕｂｆａｍｉｌｙＡ，ｐｏｌｙ－ｐｅｐｔｉｄｅ５）的多个ＳＮＰｓ与ＰＦＳ有关［２３－２４］。
5小结
晚期肾癌已经彻底从免疫治疗时代过渡到分子靶向药物治疗时代。但是患者对以ＴＫＩ为代表的分子靶向药物治疗存在较大的个体差异，我们尚无法较准确地预测患者的临床获益和生存期。当前对肾癌相对特异性的生物标记物的研究让临床工作者看到了曙光。进一步的研究应在众多的潜在的生物标志物中筛选出更加特异的标志物，以增加预测的准确性，更好地应用于临床。
作者：郑克文 李汉忠 李永强 单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院泌尿外科
