摘要:为使头孢唑肟钠合成工艺得以优化,本文考察了转钠剂种类、有机溶剂、反应温度等条件对头孢唑肟钠反应收率的影响,确认了合成头孢唑肟钠的最优条件。以异丙醇为溶液,以异辛酸钠为转钠剂,20℃为反应温度,三种条件下可以优化头孢唑肟钠的合成工艺条件。
关键词:头孢唑肟钠；生产工艺；合成方法
中图分类号:TQ46 文献标识码:A 文章编号:1674-2060(2016)02-0182-01
头孢唑肟钠是日本藤泽公司研发的第三代头孢类抗生素,化学名称为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠。该药临床上常用于治疗由敏感细菌所致的败血症、泌尿及生殖系统感染、呼吸道感染等疾病。该药所具有的特点是耐酶、广谱、高效、通过血脑屏障等。头孢唑肟钠的合成主要以头孢唑肟为原料。合成工艺主要有三种,一种是以碳酸钠为转钠剂;另一种是以乙酸钠为转钠剂,在丙酮中析出得到产品;另一种方法是以三乙胺为助溶剂,形成头孢唑肟那酸的三乙胺盐,再以异心酸钠为转钠剂,在乙醇中析出得到产品。以下是对头孢唑肟钠生产工艺的分析。
1仪器与试剂
头孢唑肟钠合成所需仪器为BruckerAMX-500核磁共振仪、红外光谱仪、Agilent1100高效液相色谱仪、温度计等。所需试剂为:头孢唑肟酸(质量分数99.8%)、氢氧化钠、碳酸氢钠、丙酮、无水乙醇、碳酸钠、异辛酸钠等。
2合成方法
将15.32g的头孢唑肟酸加入100mL的四口瓶中,使之悬浮于30mL水中。之后滴加含有异辛酸钠16.7g的异丙醇20ml,溶解后成为淡黄色的透明溶液。运用活性炭1.0g对溶液进行室温脱色30min,再进行过滤,用5ml的水洗涤,将滤液合并[1]。滴入300ml的异丙醇,析出白色固体。白色固体析出后,在0～5°环境下,以较慢速度搅拌2h,再次进行过滤,采用异丙醇洗涤滤饼在35℃真空环境下干燥4h,最后得出头孢唑肟钠16,23g。其含水量为6.20%,收率为145°,熔点为227℃,旋光度为145°,纯度为99.34%。析出头孢唑肟钠质量符合《中国药典》2010年版二部标准规定。
3结果与讨论
3.1转钠剂对头孢唑肟钠收率的影响
对产品收率进行考察时,先称7.66g的头孢唑肟钠酸,在水体积与乙醇体积1:10的条件下以Na2CO3、NaOH、NaHCO3和异辛酸钠为转钠剂,以此考察转钠剂对产品收率的影响。详见表1从表中可看出,三种无机盐中,NaHCO3的收率为86.3%,其具有较强碱性,易使内酰胺开环,此碱一般不作为转钠剂使用。Na2CO3、NaOH的收率分别为83.9%和81.9%,这两种碱具有的特性是不溶于乙醇,产品中容易引入杂质。异辛酸钠比其他三种碱类收率都高,异心酸钠可溶于乙醇,对于过量的异辛酸钠不用担心其对产品的纯度产生影响,在色泽上对产品也无影响。因此四种转钠剂相比,选择异辛酸钠作为头孢唑肟钠转钠剂最适宜。
3.2溶剂对头孢唑肟钠收率的影响
头孢唑肟钠在合成的过程中会运用到多种溶剂,这些溶剂对头孢唑肟钠的收率有不同程度的影响。判断溶剂对头孢唑肟钠收率的影响程度时先固定称量头孢唑肟钠酸7.66g,水15ml,异辛酸钠8.30g,三者发生反应后生成淡黄色溶液。选异丙醇、乙醇、丙酮各150ml作为有机溶液,观察不同溶剂反应收率的变化。详见表2.从表中可见,三种有机溶液相比,运用乙醇时产品收率较低。选用异丙醇和丙酮时产品收率较高。滴加丙酮易使产品结团、粘稠,干燥之后不易碾碎[2]。选用异丙醇滴加生成的产品晶体好,干燥之后易于粉碎,因此,三种有机溶液相比,选用乙醇更为理想。
3.3温度对头孢唑肟钠收率的影响
头孢唑肟钠合成过程中温度也是一个重要影响因素,对头孢唑肟钠收率有着一定的影响。考量温度对头孢唑肟钠收率的影响时先固定称量头孢唑肟钠7.66g,异辛酸钠8.30g,水体积与异丙醇水体积比为1:10,在0°、10°、20°的温度下考察温度对产品收率的影响。详见表3。从表中可见,0°、10°、20°三种温度下,其对产品的收率影响不大,当温度较低时产生的二氧化碳不容易被放出,异辛酸钠粘度会增加,对反应会产生不利影响。所以应该选择较高的温度,所以温度选择20℃较为合适。
4结语
以异心酸钠作为头孢唑肟钠酸为原料合成头孢唑肟钠具有良好效果。过量的异辛酸钠可以溶于异丙醇中,产率较高,比选用碳酸氢钠和碳酸钠作转钠剂效果更优良。得出的产品头孢唑肟钠符合《中国药典》2010年版二部规定标准。
参考文献
[1]李航;于奕峰.头孢唑肟钠合成工艺研究[J]河北工业科技,2011,28(04)
[2]朱小芝;张爱荣;等.头孢唑肟钠合成工艺研究[J]山西医科大学学报,2009,40(07)
作者：孔海欣 单位：华北制药河北华民药业有限责任公司
