摘要:目的调查儿科临床研究知情同意书的完整性。方法制定知情同意审查要素表，对我院伦理委员会在2012年至2015年受理的43个临床试验项目的知情同意书进行整理分析，统计各要素的缺失情况，并调阅各项目的初始审查伦理意见书，分析伦理审查关注点。结果2014，2015年的知情同意书完整性＞60%的比率分别为87.50%，100.00%，与2012－2013年的54.54%比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但2014年与2015年的知情同意书完整性比较差异无统计学意义(P＞0.05)。监护人版的知情同意书中，药物类的完整性在80%以上的占57.69%，器械类与体外诊断试剂均没有完整性在80%以上的项目，差异有统计学意义(P＜0.01);未成年人版知情同意书全部来自于药物类，完整性均在60%以上，在80%以上的占45.45%。国外申办方(主要是欧美地区的公司)的优良率在100.00%，而国内的优良率仅为33.33%，差异有统计学意义(P＜0.01)。知情同意书主要缺失的要素与会议审查关注点基本相符，缺少儿童适用的知情同意书及儿童应签署知情同意的年龄。结论提高知情同意书的质量，设计未成年人受试者及监护人适用的知情同意书，才能更好地保护受试者权益，从而促进儿科临床研究的发展。
关键词:儿科临床研究;未成年人;知情同意书;要素;完整性
知情同意书(informedconsentform，ICF)是每位受试者了解临床试验的首要文件，知情同意是否恰当，直接影响到受试者的入组意愿。我国《药物临床试验质量管理规范》［1］中规定:“儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意”，表明儿科临床研究的知情同意的对象为监护人与未成年人，知情同意书也应符合他们各自的认知与阅读水平。确保知情同意书的质量，才能更好地保护受试者利益，促进儿科临床研究的发展。知情同意书的完整性是其质量保证的基础，而目前国内外尚未见儿科临床研究知情同意书的完整性研究报道，本研究将对此进行调查分析。
资料与方法
1研究资料
收集2012年1月至2015年12月浙江大学医学院附属儿童医院伦理委员会受理的药物、器械和体外诊断试剂(invitrodiagnosis，IVD)临床试验项目的知情同意书及伦理审查会议记录。共有项目43项，其中免除知情同意5项，部分项目的知情同意书分为监护人版和未成年人版。依据实际纳入受试者的年龄，部分未成年人版还分为未成年人签字版和未成年人口头告知版，实际统计知情同意书为49份，其中监护人版38份，未成年人版11份。
2研究方法
参考国内外法规及伦理审查指导原则等，制定知情同意审查要素表。对照审查要素表，调研49份知情同意书的要素符合率，监护人版和未成年人版分开统计。①将知情同意书的内容与审查要素表逐条对照，该符合率作为评价知情同意完整性的指标［2］。每份知情同意书的符合率≥90%，评定为优秀;符合率80%～90%，评定为良好;符合率60%～80%，评定为中等;符合率＜60%，评定为较差。②统计分析每个要素的缺失率。③查阅各项目初始审查的伦理审评意见书，对伦理审查过程中提及的修改建议进行汇总统计。
3统计学处理
用SPSS21.0软件进行统计分析。计数资料用率表示，监护人版知情同意书组间比较用KruskalWallis检验，未成年人版知情同意书由于数量较少，未做统计分析。
结果
1知情同意书的完整性
在所有的49份知情同意书中，由于2013年项目较少，把2012和2013年的项目合并并统计。知情同意书完整性在60%以上的份数，2012－2013年为54.54%，2014年为87.50%，2015年为100.00%;且2014，2015年的知情同意书完整性与2012－2013年比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，但2014年与2015年的知情同意书完整性比较差异无统计学意义(P＞0.05)，这表明知情同意书完整性正在提高。结果见表1。
2不同类型知情同意书的完整性
监护人版的知情同意书中，药物类的完整性在80%以上的占57.69%，器械类与体外诊断试剂均没有完整性在80%以上的项目，差异有统计学意义(P＜0.01);未成年人版知情同意书全部来自于药物类，完整性均在60%以上。这说明药物类知情同意书完整性明显高于器械类和体外诊断试剂类。结果见表2。
3不同申办方撰写的知情同意书的完整性
国外申办方(主要是欧美地区的公司)监护人版知情同意书的优良率在100.00%，而国内的优良率仅为33.33%，差异有统计学意义(P＜0.01)，这说明国外的知情同意书的质量远远高于国内。结果见见表3。
4知情同意书要素缺失概况
依据知情同意审查要素表，监护人版知情同意书要素缺失较多是:受试者完成研究后的受益、受试者参加试验是否获得报酬、见证人签字及日期、分年龄段的未成年人版知情同意书、伦理委员会的联系电话，未成年人版要素缺失较少。
5会议审查的关注点
伦理委员会对知情同意书以下几点关注度较高:①知情同意书的语言应通俗易懂(16份);②补偿(11份);③增加伦理委员会的联系电话(6份);④参与试验相关费用的问题(6份);⑤签字栏设计不规范(5份);⑥赔偿(5份);⑦10岁以上儿童需签署知情同意书(5份);⑧增加儿童适用的版本的知情同意书(4份);⑨风险(4份)。
讨论
知情同意书完整性正逐年提高，这与临床试验的伦理审查日益受到社会的重视密切相关，也与我院伦理委员会所做的工作相关。我院伦理委员会于2015年5月进行发展伦理审查委员会能力启动战略(SIDCEＲ)认证，在2014年我院伦理委员会按照相关法律法规制定了监护人版及未成年人版知情同意书模板，以供申办方及研究者参阅;同时对伦理委员会委员和研究者进行了有关培训，使我院伦理委员会审查能力逐步提高，研究者们对于伦理审查及知情同意书的认识逐渐提高。药物类知情同意书完整性明显高于器械和体外诊断试剂类，与药物临床试验开展时间早，已经形成较完善的体系有关。但是，目前我国医疗器械市场迅速膨胀，已成为继美国和日本后，世界第3大医疗器械市场，成为带动全球医疗器械市场增加的主要区域［3］。器械类临床试验的风险并不比药物低，国家《医疗器械监督管理条例》中规定第三类医疗器械临床试验即为重大风险［4］。因而，规范器械类的知情同意书，保证其完整性，将是今后伦理审查的重点之一。国外的知情同意书的质量远远高于国内，这可能是因为国外的伦理审查机构发展早于国内，其制度及操作规程比较完善，知情同意书的模板也较规范。但是国外知情同意书的译文过于拗口，生硬，可能存在部分内容不符合国内实际情况。如何使国外申办方的知情同意书本土化，将是今后亟待解决的问题。监护人版知情同意书中各要素缺失的情况，与会议审查的关注点大同小异。临床研究知情同意书存在的问题也与其他医院也大致相似［2，5］，儿科临床研究知情同意书存在的比较特殊而紧迫的问题是缺少适于未成年人阅读版本，以及征求未成年人本人同意及签名是否分年龄段。不同年龄段的未成年人在生理和心理上差异明显，美国食品药品监督管理局(FDA)鼓励使用单独的儿童导向的并适于其自身发育状态的知情同意书［6］。设计适于不同年龄段未成年人阅读的知情同意书将成为今后儿科临床研究伦理审查的趋势。通过知情同意书审查要素表及监护人、未成年的知情同意书模板，可以大大提高知情同意书的完整性。我院伦理委员会已在儿科临床研究知情同意书的规范上做了有益尝试，职称论文期刊并取得了甘肃职称较好的效果。如何整体提高知情同意书的质量，如何将未成年人的知情同意做到实处，以便更好地维护受试者的权益，同时也推动临床试验的发展，我们还有很多工作需要去探索。
作者：漆林艳 潘薇薇 李春梅 倪韶青
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