１资料与方法
１．１一般资料
从２００８年６月—２０１４年６月在我院加入ＧＩＰＡＰ项目的ＣＭＬ慢性期患者７４例，其中男４８例，女２６例，中位年龄４５（１３～６９）岁，所有患者均经过骨髓细胞形态学、染色体及融合基因检查确诊；嗜碱粒细胞数０．０３１（０～０．１９），脾肋下５（０～２５）ｃｍ；依据从确诊到服用ＩＭ治疗前病程的长短分为初治组（病程≤６个月，共４１例）、复治组（病程＞６个月，共３３例），所有患者在服用ＩＭ治疗前的主要治疗药物为羟基脲、干扰素或羟基脲联合干扰素等，但均未达到主要细胞遗传学缓解；依据欧洲白血病治疗及转归研究中心（ＥＵＴＯＳ）评分将患者分为低危组（４５例）、高危组（２９例），ＥＵＴＯＳ评分是根据公式计算，即７×外周血嗜碱性粒细胞百分比＋４×脾脏在肋缘下面大小（ｃｍ），评分≤８７为低危组患者，＞８７为高危组患者；所用甲磺酸伊马替尼为瑞士诺华公司产品（商品名：格列卫），中位治疗剂量为４００（２００～６００）ｍｇ·ｄ－１，中位治疗时间２５（６～７２）月，随访截止日期为２０１４年１２月１日，中位随访时间为２０（６～７２）个月。
１．２治疗方法
ＩＭ治疗剂量为２００～６００ｍｇ·ｄ－１，慢性期患者４００ｍｇ·ｄ－１、１例１３岁慢性期患者给予３００ｍｇ·ｄ－１，治疗初期每２周复查血常规，依据ＩＭ血液学毒性调整ＩＭ剂量；所有患者在治疗的第３、６、９、１２、１８、２４个月给予复查骨髓细胞形态学、染色体核型及定量检测ＢＣＲＡＢＬ转录本表达，超过２４个月者在一般情况尚可的前提下每半年复查一次染色体核型及定量检测ＢＣＲＡＢＬ转录本表达；对ＩＭ治疗期间ＢＣＲＡＢＬ转录本表达呈动态增高趋势患者剂量调整为６００ｍｇ·ｄ－１；治疗过程中进展为加速期或急性变期患者剂量调整为６００ｍｇ·ｄ－１（急性变期患者均联合化疗）。
１．３疗效评估
参照国内２０１３年中国慢性髓性白血病（ＣＭＬ）诊疗指南，分为血液学完全缓解（ＣＨＲ）、主要细胞遗传学缓解（ＭＣｙＲ）、完全细胞遗传学缓解（ＣＣｙＲ）、主要分子生物学缓解（ＭＭＲ）、完全分子生物学缓解（ＣＭＲ）。
１．４疾病无进展生存率（ＰＦＳ）及总生存率（ＯＳ）评估
疾病无进展生存率（ＰＦＳ）为从服用ＩＭ治疗后疾病获得缓解至疾病进展或最后一次随访时间；总生存率（ＯＳ）指从患者服用ＩＭ至死亡日或行造血干细胞移植日或最后一次失访时间。
１．５统计学处理
应用ＳＰＳＳ１９．０软件进行分析，数据以中位数（范围）表示，各组间率的比较用χ２检验及Ｆｉｓｈｅｒ确切概率法，疾病无进展生存率及总生存率采用ＫａｐｌａｎＭｅｉｅｒ方法进行分析，生存率采用ＬｏｇＲａｎｋ法检验，以Ｐ≤０．０５为差异有统计学意义。
２结果
截止到２０１４年１２月１日，７４例患者中有１例患者在治疗１年后死亡，死于ＣＭＬ急性变；３例患者在治疗２年后失访，其中２例达主要细胞遗传学缓解，１例达部分细胞遗传学缓解；１例患者在治疗３个月时出现较严重消化道反应，剂量调至最低２００ｍｇ·ｄ－１时仍然不能耐受，在治疗的第６个月更换为口服尼罗替尼；另１例患者在治疗９个月时定量检测ＢＣＲＡＢＬＰ２１０转录本表达呈逐渐增高趋势，且出现甲磺酸伊马替尼耐药基因（ＡＢＬ１激酶Ｐ－Ｌｏｏｐ区发生突变），治疗第１２个月时更换为口服尼罗替尼；其余患者目前仍继续服用甲磺酸伊马替尼。
２．１累积获得治疗反应
至随访截止日期，所有患者中除１例患者疾病进展死亡外，其余７３例患者均达到血液学缓解（ＣＨＲ），缓解率为９８．６％，中位缓解时间１（１～３）个月；６３例（８５．１％）达到ＭＣｙＲ，中位达ＭＣｙＲ时间为９（５～２４）个月；５３例（７１．６％）达ＣＣｙＲ，４１例（５５．４％）达到ＭＭＲ；６例（８．１％）达到ＣＭＲ，达到ＣＭＲ患者中４例为初治组患者，２例为复治组患者，但均为ＥＵＴＯＳ评分低危组。
２．２不同组别间的治疗疗效观察
初治组与复治组应用ＩＭ治疗后ＣＨＲ及ＭＣｙＲ差异无统计学意义，但ＣＣｙＲ及ＭＭＲ差异均有统计学意义；由ＥＵＴＯＳ评分区分的低危组与高危组应用ＩＭ治疗后ＣＨＲ差异无统计学意义，但ＭＣｙＲ、ＣＣｙＲ及ＭＭＲ差异均有统计学意义。
２．３不同组别间患者的ＯＳ及ＰＦＳ比较
所有患者中位随访时间为２０个月，其中初治组与复治组及ＥＵＴＯＳ评分低危组与高危组ＯＳ差异无统计学意义（Ｐ＞０．８５１），但其ＰＦＳ差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０２１）。
２．４不良反应与处理
应用ＩＭ治疗后，部分患者出现血液学不良反应，主要为白细胞、血红蛋白及血小板减少，分别占１４．９％、１２．２％、９．５％；非血液学不良反应主要表现为水肿、恶心、骨关节与肌肉疼痛、皮疹，分别占３３．８％、２７．０％、２５．７％、１０．８％；经过对症处理后大多均可耐受。
３讨论
甲磺酸伊马替尼通过作用于ＢＣＲＡＢＬ融合基因的ＡＴＰ结合位点来抑制ＡＢＬ激酶活性，且具有高度特异性，从而使ＢＣＲＡＢＬ阳性细胞的增殖受到抑制甚至发生凋亡。Ａｌｍｅｉｄａ等［１］报道，ＢＣＲＡＢＬ转录本下降水平与细胞遗传学缓解率有良好的相关性，在ＩＭ治疗过程中，定期检测染色体及ＢＣＲＡＢＬ转录本表达对发现ＩＭ耐药及疾病进展情况最为敏感和直观，能在早期阶段发现需要临床干预的患者，对提高ＣＭＬ整体疗效有重要指导意义。同时ＩＲＩＳ试验结果也证实了ＩＭ治疗ＣＭＬ慢性期的疗效优于之前的任何治疗手段，且患者对ＩＭ耐受性较好，目前已经成为国际公认ＣＭＬ慢性期一线治疗药物，Ｄｒｕｋｅｒ等［２］研究显示，应用ＩＭ治疗１２个月时ＣＣｙＲ缓解率可达６９％，６０个月时可达８７％，与我们本次研究基本一致。最近几年有部分学者对ＣＭＬ慢性期治疗提出了早慢性期与晚慢性期的概念［３－４］，即从确诊开始ＩＭ作为起始治疗与从确诊开始ＩＭ治疗前时间大于６个月的患者，前者预后相对较好，且分析显示在ＩＭ治疗前时间大于６个月或用过其他治疗方案是影响ＣＣｙＲ和ＰＦＳ预后不良因素，也就是说，初次确诊ＣＭＬ慢性期患者应尽早给予ＩＭ作为起始治疗方案，而不能作为其他方案后期替代治疗，甚至是其它方案治疗效果不佳时的挽救治疗，其机制可能为ＣＭＬ慢性早期患者在诊断时就应用ＩＭ治疗发生耐药性几率较少，而在慢性后期开始应用ＩＭ明显增高其耐药比［５］；另有说法是，在疾病早期阶段可能是骨髓中Ｐｈ＋细胞数相对较少，能够正常造血的干祖细胞数储备相对比较充足，导致ＩＭ在治疗过程中相对容易达到细胞遗传学缓解［６－７］。我们的观察结果也证明ＩＭ治疗ＣＭＬ慢性期患者，其ＣＣｙＲ和ＭＭＲ疗效初治组相对复治组患者好，且ＰＦＳ率初治组比复治组患者高，但ＯＳ率差异无统计学意义；然而Ｂｒｅｃｃｉａ等［８－９］报道，ＩＭ对ＣＭＬ晚慢期患者同样具有较高的细胞遗传学反应及良好的的ＰＦＳ和ＯＳ时间；Ｙｉｌｍａｚ等［１０－１１］报道，ＩＭ治疗前是否使用干扰素等其它治疗方案对血液学及遗传学疗效均无明显影响，对于这两种不同的观点可能需要通过扩大样本量做进一步验证。
２０１１年欧洲白血病治疗及转归研究中心通过用ＩＭ治疗２０６０例ＣＭＬ患者，依据获得完全细胞遗传学缓解率及其以后的疾病无进展生存率，创建ＥＵＴＯＳ评分系统［１２］；该系统通过计算患者嗜碱性粒细胞百分比和脾脏大小来区分低危组及高危组患者，与Ｓｏｋａｌ评分相比较，此评分系统对疾病的疗效及预后可能具有更强大的预测力；Ｓｏｋａｌ评分提出在ＩＭ治疗时代之前，部分学者对该评分指导预后的意义提出了质疑，多个研究表明Ｓｏｋａｌ评分得出的ＣＭＬ低危组、中危组及高危组患者与ＩＭ疗效及疾病无进展生存率无明显相关性［１３］；当然不能排除Ｓｏｋａｌ积分因涉及影响因素较多，可能是导致不同研究中心结果存在差异的可能性，其价值同样有待于扩大样本量以及进行前瞻性试验后才能得出比较确切的结论。Ｔａｏ等［１４］研究表明ＥＵＴＯＳ评分低危组和高危组患者ＣＣｙＲ缓解率为（８７％ｖｓ５２．６％，Ｐ＜０．０００１），且５年预期ＰＦＳ和ＯＳ时间低危组患者比高危组患者高；我们本次研究低危组和高危组患者ＣＣｙＲ缓解率为（８４．４％ｖｓ５１．７％，Ｐ＝０．００２），其ＰＦＳ时间低危组也比高危组患者高，基本一致，但两组ＯＳ时间差异无统计学意义，可能与病例数不够及随访时间较短有关。材料管理论文应用ＩＭ治疗过程中其主要不良反应为血细胞减少、水肿、乏力、腹泻、恶心、皮疹、骨关节与肌肉疼痛，多数患者对症处理后均可耐受，一般不需要调整剂量或停药。
作者：朱晓峰，蔡晓燕 单位：安徽医科大学附属省立医院血液内科
