关键词：抗坏血酸；糖尿病；肾病；综述
中图分类号：R587.2 文献标识码：B 文章编号：1006-2238(2015)11-1306-03 DOI：10.3969/j.issn.1006-2238.2015.11.071
根据国际糖尿病联盟（InternationalDiabetesFederation，IDF）的最新调研数据统计，截至2014年全球糖尿病总患病人数约3.87亿，其中我国约占24.9%，远远高于世界平均发病率8.3%，居全球首位。随着糖尿病病情的发生发展，糖尿病慢性病变以微小血管、大血管为主要特征，如：糖尿病肾病，视网膜病变，冠状动脉病变等。糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症，是糖尿病患者终末期死亡原因之一。
1糖尿病肾病的可能机制
1.1肾血管内皮细胞损伤引起血流动力学异常
肾脏的血管内皮和管状上皮细胞可以生成分泌内皮型一氧化氮，通过调节血管平滑肌的舒缩功能来调节控制肾血流量[1]。糖尿病患者机体内胰岛细胞持续分泌胰岛素，出现的高胰岛素血症，内皮素-1（ET-1）浓度升高，一氧化氮（NO）浓度降低，肾血流减少。有研究表明，糖尿病肾病后期患者肾血流减少50-70%，NO减少肾血流起着重要作用[2]。同时内皮细胞舒张功能受到高胰岛素水平抑制，细胞外基质(ECM)降解减少，血管堵塞或出现“微血管无复流”现象，这些现象在引起促进糖尿病肾病发生和发展的发病机制中起重要作用[3]。此外，内环境高血糖可诱导内皮细胞表达P-选择素、ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，促进肾血管内皮细胞之间的相互黏附，引起内皮受损，甚至诱导内皮细胞凋亡[4]。
1.2氧化应激和炎症反应在糖尿病肾病中的作用
氧化应激和炎症反应在糖尿病并发症发生发展和器官缺血再灌注损伤过程中起决定性作用。高血糖通过线粒体内氧化呼吸电子传递链，产生更多的过氧化产物，增加了机体氧化应激，其对细胞有直接的损伤作用。糖尿病时，内源性超氧化物歧化酶（SOD）活性正常可以抵消过氧化物损伤，但不足以维持机体氧化和过氧化系统平衡。在动物实验性糖尿病研究中，随着糖尿病病程进展，肾小球内皮氧自由基活性产物增加，同时白蛋白漏出率增加[5]。氧自由基对糖尿病肾病肾缺血再灌注损伤的主要机制可能有：直接消耗破坏内源性抗氧化物，损伤细胞器；引起细胞内皮的损伤，使其功能完整性降低；对细胞内细胞多糖具有毒性作用，破坏细胞物质代谢；氧自由基离子还可以造成微循环淤滞障碍[6]。多项研究发现糖尿病患者体内长期存在慢性自发性炎症，表现为血循环中急性期反应产物以及炎症因子水平升高，如炎性反应细胞、C反应蛋白（c-reactiveprotein，CRP）、细胞因子IL-6、TNF-α等水平的升高[7，8]。糖尿病患者体内长期高血糖刺激可引起其中免疫功能降低，并诱发机体感染，多较严重。IL-6、TNF-α参与肾脏局部炎症反应，能促进肾小球内皮细胞活化，能杀伤靶细胞，促进细胞非程序性凋亡。有研究发现糖尿病患者体内TNF-α水平与机体胰岛素抵抗程度呈线性正相关，可以干扰体内胰岛素降低血糖的生物信号途径和产生诱导型NO，作用于胰岛β细胞，加重胰岛细胞分泌功能损伤，促进糖尿病病情进展。糖尿病患者体内IL-6、TNF-α还可以激活c-JNK、NF-κB抑制物激酶，从而抑制胰岛素受体信号转导，进一步引起机体胰岛素抵抗，加剧恶化机体血糖升高。
2抗坏血酸与糖尿病肾病
抗坏血酸，通常又称维生素C（VitaminC，VitC），作为强力水溶性的抗氧化剂主要保护组织免受氧化产物的损害和维持一些酶还原状态，同时也能够清除自由基和单体氧。糖尿病患者血浆内抗坏血酸的含量随着病情进展逐渐减少[9]，机体对氧化应激的防御功能降低。预防使用抗坏血酸可以延缓糖尿病并发症的发生发展，抑制糖尿病肾病的进一步恶化，主要可能与以下机制相关：
2.1抗坏血酸可以提高机体的抗氧化能力，减轻炎症反应
糖尿病患者高水平血糖的自体氧化及糖基化终末产物等物质代谢过程中可产生大量的氧自由基和脂质过氧化产物，肾脏等组织器官受到氧自由基损害[10]。抗坏血酸可以竞争抑制非酶介导糖化反应的进行，从而降低蛋白质糖基化水平，减少机体内氧自由基和脂质过氧化产物的生成。抗坏血酸还可以直接与氧自由基和脂质过氧化产物反应，减少高氧化应力对肾脏组织的损害。有研究证明，大剂量抗坏血酸预充可以通过减少透析患者晚期氧化蛋白产物（AOPP）的含量，抑制AOPP过多引起的呼吸爆发和促炎效应，保护肾功能不受AOPP影响进一步恶化[11]。抗坏血酸可以减缓因器官缺血-再灌注所诱发的机体高水平氧化应激、增加内皮一氧化氮的合成而改善血管内皮细胞的功能，减少缺血-再灌注过程产生的自由基对机体造成的伤害。在糖尿病治疗结局研究显示：给予合适剂量抗坏血酸预处理可缓解因糖尿病病变后肾上腺钠-依赖性抗坏血酸转运体-2（SVCT2）表达上调，从而减轻由于血中甘油三酯、游离脂肪酸、去甲肾上腺素升高引起的糖尿病微血管并发症[12]。陆佳伟等[13]学者研究证明，多种不同剂量抗坏血酸在缺血再灌注损伤前、损伤过程中以及损伤后处理，都可以有效地保护肾缺血再灌注后引起的损伤，并提出可能存在一定的剂量-效应关系。刘召梅等[14]学者研究证明抗坏血酸可以诱导肾组织内血红素加氧酶-1表达增加，减少丙二醛产生，抑制氧化应激对肾组织造成的损害。有研究证明，抗坏血酸预处理可减少大鼠肾缺血再灌注后肾小球组织内基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达，从而减少由于MMP-2表达增多引起的中性粒细胞浸润及自由基活化，保护肾功能[15]。进一步的研究显示，抗坏血酸还可能通过减少MMP-2介导的基底膜溶解损伤，保护肾小球滤过屏障结构，维持肾脏基本功能[16]。
2.2抗坏血酸可调节代谢，稳定肾血管内皮功能
抗坏血酸可以通过稳定一氧化氮合酶的辅助因子四氢蝶（BH4）生成，间接促进一氧化氮合成增加，调节肾小球血管舒张功能，增加肾脏血流，保护肾功能[17]。一氧化氮促进肾血管平滑肌舒张还可以维持肾小球内微动脉和微静脉循环，减少细胞基质和中性白细胞瘀滞，减少无复流现象。有研究证明，两周内对1型糖尿病小鼠补充抗氧化剂抗坏血酸，可改善小鼠肾血管内皮功能，口服维生素C800U/d，持续半年以上，可以改善糖尿病大鼠的内皮功能，可能与增加诱导型一氧化氮生成存在关系。有学者报道，抗坏血酸可以提高2型糖尿病患者内皮依赖性血管舒张功能，维持肾脏的基本微循环灌注。向光大等[18]学者的进一步研究提示，抗坏血酸提高糖尿病肾病患者肾小球内皮依赖性血管舒张功能是通过增加还原型谷胱甘肽功能，改善内皮依赖性活性来实现。抗坏血酸还可以影响氧化应激诱导的炎症细胞和血管内皮细胞的互动，减少内皮相互粘附聚集，减少血管瘀滞造成的微循环缺氧。此外，抗坏血酸还可以减少肾血管内皮细胞因子如P-选择素、细胞粘附分子、血小板活化因子的产生，维持内皮细胞基质结构和功能正常。抗坏血酸下调P-选择素，削弱关键粘附分子的上调并抑制细胞因子介导激活白细胞聚集，从而抑制氧自由基的产生[19]。梁应平等[20]学者的动物实验显示，抗坏血酸预处理可保护糖尿病大鼠肾缺血-再灌注损伤，减少肾小管上皮细胞Cytc和Caspase-3的表达，与Dhar等学者研究结果存在一致性。此外，抗坏血酸可以抑制血管内皮表面多糖蛋白复合物减少，抑制P选择素诱导多糖蛋白复合物脱落，保护血管屏障作用，降低炎症介质和细胞因子穿透血管诱发过氧化反应损伤。还有研究证明，抗坏血酸预处理后，肾皮髓质中NF-κBP65的表达明显减少，抑制NF-κB信号通路介导的炎症损伤，进而有效保护肾组织，且具有明显的量效关系[21]。综上所述，糖尿病肾病的发生发展是受到多种因素和环境的影响，并且随着时间的推移，肾功能持续性下降恶化，使机体多器官多系统功能受到影响。抗坏血酸可以国际管理论文多途径多通道减少糖尿病肾病的肾小球基底膜降解以及物质代谢，实现肾功能保护作用。
作者：戴春群 单位：江西省上饶市第五人民医院麻醉科
