摘要杂环化学与药物的研发密切相关，在药物化学专业的研究生中开设杂环化学课程，突出杂环化学在药物设计和药物合成中的应用，对学科建设和人才培养都非常必要。该文对在药物化学专业研究生中开设该课程的内容设置和教学模式进行初步探讨。
关键词杂环化学;药物化学;课程内容设计;教学模式
杂环化学(HeterocyclicChemistry)是关于研究杂环化合物的理化性质、化学反应、制备合成以及应用的一门学科，属于有机化学范畴。顾名思义，杂环化合物是环状结构中杂入非碳原子即杂原子的一大类化合物，常见杂原子包括氧、硫、氮、磷等原子［1-2］。杂环化合物种类繁多，数量庞大，在自然界中广泛存在，并起着各种非常重要的作用。尤其在生命科学中，杂环化合物占有极其重要的地位，如血红素和叶绿素中含有的卟啉环，DNA及ＲNA中碱基中的嘧啶和嘌呤环，氨基酸中的组氨酸、脯氨酸及色氨酸均含有不同杂环，酶及辅酶中催化生化反应的活性部位以及在植物中起重要作用的各类生物碱等。杂环化学与药物研究更加密切相关，杂环化合物的研究在药物化学领域中尤为突出，95%以上的小分子药物均具有杂环结构，这是由于杂环化合物特殊的理化性质所决定:①大部分杂原子可以与大分子形成氢键，这是小分子药物与靶标大分子(钥匙与锁)之间相互作用最重要的一种作用力;②杂原子的存在可以调整小分子药物的理化性质，增强分子水溶性，有利于药物的吸收、分布、代谢及排泄，即ADME;③利用杂原子替换碳原子，或者杂原子间的相互替代，促成了药物分子结构的多样性，为临床药物使用带来了更多的可选择性。比如，近十多年发展迅猛的ATP竞争型酪氨酸激酶抑制剂，药物化学家们在对ATP的嘌呤母核进行骨架改造的过程中，获得了一大类具有不同杂环结构的激酶抑制剂，并已有二十多个小分子药物作为肿瘤靶向治疗药物被批准用于临床。而在此过程中，对各类激酶的结构和功能，以及在细胞内的重要生物反应过程和作用也有了更深入的认识［3］;另一个比较经典的例子是关于组氨H2受体拮抗剂的研究，组胺具有咪唑环结构，在体内与组胺受体结合可引起多种细胞反应，包括过敏，炎症以及胃酸分泌等。针对组氨H2受体与消化道溃疡发病的相关性，科学家们从组胺的结构出发，对咪唑环进行结构改造依次获得了西咪替丁(咪唑环)，雷尼替丁(呋喃环)和法莫替丁(噻唑环)，每一个药物的出现都是临床上对消化道溃疡治疗的一个飞跃，从根本上提升了消化道溃疡的疗效和最大限度地提高了患者的治愈率［4］。可以说，临床需求大大推动了药物研究的进展，在寻求有效小分子的过程中，加深了对一大类杂环化合物的认识。在此意义上可以毫不夸张地说药物化学的发展与杂环化合物结构和性质的深入研究相辅相成，互相促进。因此，在药物化学专业研究生中开设杂环化学课程，系统地学习和掌握杂环化合物的性质、制备方法，尤其是在药物设计中的应用，无论是对人才培养，还是对药物化学学科建设，均具有非常重要的意义。从2010年开始，复旦大学药学院为药物化学专业研究生开设了杂环化学课程，笔者承担了该门课程的教学，经过几年的探索，设置并完善了课程内容，采取灵活多样的教学模式，现将获得的一些经验与同行分享。
1开设杂环化学课程的必要性
1.1本科教学中对杂环化学学习不足
尽管杂环化学在药物化学学科中占有重要的地位，但在本科生阶段，由于课程专业性过强等原因，大多数医药院校都没有单独设立杂环化学课程，只作为部分内容放在有机化学中学习。有机化学作为基础核心课程，常常要求本科生在大一下学期或者大二上学期完成学习，在这一阶段，本科生对药物设计和药物化学课程还没有初步概念或者认识还比较肤浅。同时，在有机化学教材中，对杂环化学的内容主要集中在命名和简单环系的化学性质上［5］，如六元单杂环吡啶和五元单杂环吡咯、呋喃以及噻吩的亲电取代反应，而对各类环系的制备以及复杂环系的性质涉及甚少。
1.2不同研究生生源的知识背景不统一
研究生不同于本科生，在我国高中生的学习知识内容相对统一，而研究生本科学习所在院校的不同、专业的不同以及使用教材的不同，或者任课教师对知识的讲解侧重点不同，都会导致对某门课程学习的知识体系参差不齐。如复旦大学药物化学专业的研究生历年生源有药学、中药学、药剂学、临床药学、临床药理等专业，且这些学生往往都来自不同的本科院校，有的学生在入学时对杂环化学几乎没有涉及。因此，为了使药物化学学科研究生更顺利地开展科学研究和完成学位论文，他们有必要系统地进行杂化化学课程的学习和探讨，为未来的三年或者更多年的研究工作打下扎实的理论知识基础。
2课程内容的设置和材料选取
目前大部分的有机化学教材，涉及杂化化学部分都比较浅显。而系统的杂环化学教材主要有两种，一种是由李润涛等编译的《杂环化学-结构、反应、合成与应用》(化学工业出版社，原著作者EicherT.和HauptmannS.)［1］，另一种是由业诚等编译的《杂环化学》(科学出版社，原著作者JouleJ.A.和MillsK.)［2］。除了这两种译本，基本没有用中文直接编写的教材，更没有针对研究生教学和针对药学生学习的杂环化学教材。上述两种教材的优点主要体现在分类清晰、内容系统等方面，是非常好的工具参考书;但作为药物化学专业学生的学习教材，存在着明显的缺陷，那就是针对性不强，内容滞后。因此，教学工作中需要教师结合药物化学学科的特点，在夯实基础知识的同时，突出杂环化学在小分子药物设计和药物结构改造中的应用，这些知识除了扎实的理论基础知识和丰富的研究工作经验外，还需要查阅、跟踪大量的文献知识做支持。2.1基本概念和原理在与本科教学内容相互衔接的基础上，进一步扩大和加深对杂环化合物基本概念和基本原理的掌握。比如对复杂杂环结构的命名，杂环化合物的波谱特点，杂环化合物的互变异构及结构确证等。这些知识在本科教材中几乎没有涉及，如果没有系统的学习，研究生在将来的研究工作中遇到问题时，难免会走弯路。比如对于杂环化合物的命名，当前存在Hantzsch-Widman命名法，置换命名法以及系统命名法和一些重要环系的普通命名法等［1］，为了便于交流或者简化命名，一些化学家在发表文献时，也习惯于将几种命名法综合运用。当了解各类命名法的规则和特点后，不但可以加快文献的阅读速度，深入理解文献的研究内容，也可以更加规范表述自己在研究工作中所遇到的相关问题。
2.2常见杂环化合物的制备、物理性质及化学反应
在本科有机化学教材中，涉及常见杂环化合物的制备、物理性质及化学反应的内容大多是拆分到各个具体的化合物介绍中，如吡啶的制备、吡啶的物理性质及化学反应等，而宏观的纲领性的内容较少。杂环化合物有其特殊性，但反应类型和反应机理均属有机化学范畴。经过本科阶段的训练，进入研究生学习阶段的学生大多掌握了基本的有机化学反应的类型和机理，因此这部分内容在简要回顾本科阶段学习内容的基础上，应着重于碳－杂原子的各类成键反应用以构建杂环环系［6］，通过比较同一类反应在不同环系上的反应情况和结果，让学生体会到环的大小，杂原子的个数以及类型对化学反应的影响，更侧重于宏观知识面的学习，而不是各个零散环系知识点的学习。这有利于帮助研究生提高解决各自研究领域中遇到问题的能力。以上两部分内容教师可以在参考几本工具书的基础上归纳总结，通过文献检索提供一些具有代表性的实例。
2.3在化合物设计和药物合成中的应用
创新药物研发是药物化学学科的核心任务，而创新药物的设计和化合物合成又是创新药物研发过程中两个非常重要的环节，是药物化学学科研究生的主要研究课题和重点培养方向。因此，培养研究生将对杂环化合物的理解和认识应用于化合物设计和药物合成中的能力，是本课程设置的主要教学目标之一。这部分内容需要教师必须具备专业的药物化学背景，对化合物设计和结构改造有明确的目的和思路，对药物合成路线能够通过分析提供出更温和，更简捷，更经济的合理路线。授课内容主要来源于:①各类重要专著中提供的经典案例，如陈芬儿教授的《药物发现与合成途径》［7］;②期刊文献，如JournalofMedicinalChemistry，Bioorganic＆MedicinalChemistry等期刊中，每一期都能够找到非常有价值的研究案例;③本教研室已经完成或者正在进行的研究课题，这部分内容对学生尤其有吸引力。2.4前沿进展具有新结构类型和特殊生物活性的化合物的获得，以及新的合成方法和反应类型的发现都能够推动药物化学的发展，因此阅读文献，跟踪学术前沿是每个科研工作者的必修课。在杂环化学课程学习过程中，教师可以结合本课程的特点，给出需要学生定期浏览的期刊清单，如与杂化化学密切相关的期刊:JournalofNaturalProduct，JournalofHeterocyclicchemistry，Heterocycles，JournaloftheAmericanSociety，及Tetrahedron等，让学生自选其中文献，或者教师指定文献，通过定期Seminar的形式来进行讨论。以课程学习为主体，同时培养学生阅读和跟踪文献的习惯，毫无疑问对其将来的研究工作大有益处。
3多种教学模式的综合运用
研究生课堂大多为小班化教学，有利于各种教学模式的开展，尤其是Seminar形式的小组讨论。在经过本科生阶段的训练，研究生已具备了有机化学和药物化学的基本知识体系，有能力独立地有目的地进行文献检索和文献追踪以及阅读专业英文文献的能力。因此，在教学过程中，教师完全可以充分调动和利用学生的主动性，采取多样化的教学模式，让课程开设真正成为学生为主体的教学。
3.1以教师授课为主体的学习
杂环化学是有机化学的一部分，同样具有有机化学的特点，内容系统且逻辑性强，尤其是基本概念和原理部分，更是杂环化学学习的基础和根本，需要教师详细深入的讲解，将各个基本概念和知识点依次讲解清楚，为化学基础程度不一的学生建立相对统一的知识体系，有利于推进小组讨论环节的进行。因此，以教师讲授为主的教学模式即以授课为基础的学习(Lecture-basedlearning，LBL)必不可少，也是非常重要的环节。仍然以杂环化合物的命名部分为例，目前比较流行的命名法是Hantzsch-Widman命名法，但这一方法规则烦琐，需要在理解的基础上学会应用，死记硬背没有任何意义。如果让学生自学，则比较晦涩难懂，影响学习效果;教师可以每讲解一条规则，都增加大量的实例，让学生在有更多感性认识的基础上，再去体会各条规则的含义，从而做到融会贯通。
3.2Seminar形式的小组讨论
除了扎实的理论基础知识，对研究生还更需要注重开阔学生科学视野和开拓研究思路，注重培养学生勤思考多借鉴的科研习惯，因此研究生的教学必须打破教师一味灌输的传统教学方法。在课程中进行多种教学模式的综合运用，就某一问题(Prob-lem-basedlearning，PBL)、案例(Case-basedlearning，CBL)或者体验(Experience-basedlearning，EBL)［8-10］，要求学生课前查阅文献，准备PPT汇报材料，定期地进行Seminar形式的小组讨论课，以达到学以致用的教学目的。以下是笔者在讨论课堂中曾经完成过的一些案例。例一，在学习含有一个杂原子的六元环的时候，笔者将把吡喃的学习拓展到黄酮结构，而黄酮结构天然药物化学教科书中已有过比较系统的阐述。那么，近年来有没有含黄酮母核的新结构和新活性化合物报道呢?有没有新的更高效的合成方法?在指定的期刊中，学生对近五年有关黄酮类化合物的报道分头做了总结，包括生物合成途径、生理活性、药理活性、作用靶标、人工合成方法、用途等，完成两个学时的讨论课后，学生对这类化合物有个全新的认识，已经完全不局限于教科书的知识。例二，4-苯胺喹唑啉是一大类EGFＲ激酶抑制剂非常有效的母核结构，已有多个该类药物被用于临床，从而引发了科学家们对合成这个母核结构的高度热情，大量期刊文献和专利方法报道4-苯胺喹唑啉母核的制备。经过认真的归纳总结，笔者在课前罗列了几条具有代表性的合成路线［11］。围绕这些合成方法，通过小组讨论，使学生认识和体会到了一条经济便捷的合成路线的重要性，杂环构建在药物合成中的重要性以及专利申请在药物研究中的重要性。
3.3参加学术讲座
学院和教研室每学期都会定期邀请同行科学家做学术讲座，教师可以挑选1～2次与课程比较相关的讲座，要求所有选课成员参加，并在回到课堂后给出讨论和评价。这一形式能够拉近理论学习与科学研究的距离，提高学生对杂环化合物在药物研究中的作用的感性认识，同时可以激发学生科研热情。
4结语
通过几年的实践、探索和积累，杂环化学课程的教学内容更加丰富多彩，教学模式更加灵活多样，达到了学有所用，学以致用的教学效果。在课堂上，每一位选课学生都是教学的参与者和主导者，学生跟踪检索到的文献资料极大地丰富了教学内容，有的经典文献可用作今后的课堂讲解资料;在课堂讨论中大家常常能够提出非常敏锐的问题和十分有见解的思路，每一位课堂参与成员都可以从中得到灵感和启发。在教学过程中，笔者也整理积累了大量的科研资料作为教学材料，这些材料的整理不仅仅只有益于学生，也加深和拓展了笔者对杂环化合物的认识和理解，同时对笔者科研工作同样也有帮助和推动作用，正所谓教学相长。
作者：张倩 陈瑛 单位：复旦大学药学院
