１抗体介导的免疫复合物在过敏性紫癜性肾炎发病机制中的作用
１．１ＩｇＡ
血液循环中ＩｇＡ来源于Ｂ细胞克隆活化分泌产生，有ＩｇＡ１和ＩｇＡ２两个亚型，主要为ＩｇＡ１单体，其在紫癜性肾炎患儿肾小球系膜免疫沉淀物及循环免疫复合物中可以找到并已得到证实［１］。ＩｇＡ１分子具有包含多达六个－Ｏ－连接聚糖链的铰链区末端，末端易被唾液酸化，导致结构改变［２］，被糖基化修饰称为异常糖基化，再由Ｎ－乙酰的（半乳糖胺）通过β１，３偶联到异常糖基化的ＩｇＡ１改变其生理学的作用［３］。而ＩｇＡ２不能发生糖基化，因其无铰链区。异常糖基化的ＩｇＡ１（ＧＤ－ＩｇＡ１）介导的免疫复合物导致紫癜性肾炎致病机制主要为ＧＤ－ＩｇＡ１分子被天然存在抗聚糖的ＩｇＡ１识别，产生循环免疫复合物形成［４～７］。由于它们分子大小的原因，故含有ＧＤ－ＩｇＡ１免疫复合物较少被无唾液酸糖蛋白受体在肝脏内有效地吸收分解、代谢，所以在循环中的量增加，并自发聚合形成多聚体，这些复合物可随后沉积在肾小球系膜而引起肾小球损伤，也有可能是由于结合到肾小球膜细胞且导致细胞的活化。因此，肾小球系膜细胞开始增殖及活化，并过量产生细胞外基质成分，如细胞因子和趋化因子。而ＣＤ７１（转铁蛋白受体）是被发现的一种受体，主要针对肾小球系膜细胞的聚合物ＩｇＡ１，并且使ＧＤ－ＩｇＡ的免疫复合物结合到肾小球系膜细胞上去。紫癜性肾炎患儿的ＣＤ７１在肾小球系膜细胞表面的表达明显高于其他种类的肾小球疾病也是佐证之一［８］。有学者研究，紫癜性肾炎患儿血清ＧＤ－ＩｇＡ１的水平较健康对照组显著增高，但未合并肾炎的过敏性紫癜患儿血清ＧＤ－ＩｇＡ１的水平与健康组相比较无显著差异，证实了的ＧＤ－ＩｇＡ１在紫癜性肾炎中潜在的致病作用。此外，ＨＳＰＮ患者皮肤紫癜中免疫复合物沉积的ＩｇＡ分子，是否与肾脏受累的ＩｇＡ１分子结构相同，该类研究没有报道［９］。
１．２其它免疫球蛋白
其它免疫球蛋白分子在这些免疫复合物中也被检测到，也有可能为致病因素。已经报道了紫癜性肾炎患儿血清ＩｇＭ沉积［１０］。另有报道，ＩｇＥ介导的免疫复合物，在肾脏小血管壁沉积，使其结构改变，同时放大机体的免疫应答及炎症效应，使肾小球系膜细胞激活，合成和分泌细胞外基质，免疫复合物沉淀在系膜上，促进和加速肾小球硬化［１１］。因为ＩｇＧ、ＩｇＥ和ＩｇＭ在紫癜性肾炎发病机制中的作用机理报道较少，还有待进一步研究和证实。
２补体系统与紫癜性肾炎发病机制的关系
补体活化在紫癜性肾炎发病机制中起重要作用，如肾小球补体活化可以启动炎症级联，而加重肾小球损伤。尽管低补体血症在一些紫癜患者中已经报道［１２］，但它通常是短暂的，与疾病的严重程度不相关。自从关于Ｃ４Ａ或Ｃ４Ｂ等位基因在ＨＳＰ患者频率出现的更高，第一份报告出现，Ｃ４Ａ和Ｃ４Ｂ也在紫癜性肾炎中被描述。有研究显示，在小儿过敏性紫癜中Ｃ４Ｂ基因的频率较Ｃ４Ａ基因频率明显高于对照组。可能与功能损害和／或清除免疫复合物有关［１３］，紫癜患者的补体激活可能是通过补体旁路途径和ＭＢＬ（甘露糖结合凝集素）途径的两者交替或单纯凝集素途径实现。甘露糖结合凝集素被启动后，形成与ＭＢＬ相关的配合物丝氨酸蛋白酶－１，丝氨酸蛋白酶－２，丝氨酸蛋白酶－３（ＭＡＳＰ－１，ＭＡＳＰ－２，ＭＡＳＰ－３）有关［１４］。长正五聚蛋白３（Ｐｅｎｔｒａｘｉｎ，ＰＴＸ３），补体相关蛋白，环状血球体结构为其特点，产生于组织的内皮细胞，在小血管炎性疾病中起着重要作用，其机制为ＰＴＸ３通过与Ｃ１ｑ结合激活经典的补体活化途径，参与凋亡细胞和病原体的清除作用，在小血管炎的发病机制起到致病作用。有研究显示［１５］，小血管炎相关性疾病患者血清及皮疹标本中ＰＴＸ３水平均为高表达，因此，有学者将其作为局部小血管炎症反应活性标志物，也有报道人类肾脏上皮细胞也能产生ＰＴＸ３［１６］，且证实其在肾脏损害起到一定的作用，肾脏损害组较对照组明显升高，因此，ＰＴＸ３可能参与ＨＳＰＮ的发病过程，但没有大样本数据证实其与肾脏累及严重程度有关。
３胰岛素样生长因子－１与紫癜性肾炎的关联
胰岛素样生长因子－１（ＩＧＦ－１）是所有组织细胞均可产生的含７０个氨基酸的多肽；ＩＧＦ－１在外周血中主要来源于肝细胞，而局部炎症部位其主要由组织细胞自分泌和旁分泌产生；对细胞有促进分化、增殖和参与免疫调节等生理作用。ＩＧＦ－１与ＩＧＦＢＰ－３形成复合物的形式存在与血液中，而无活性。一部分与ＩＧＦＢＰ－３分离的后的ＩＧＦ－１与相应的受体ＩＧＦ－１Ｒ结合后才能发挥相应的生物学效应，其受体可见于许多类型细胞，其中包括血管平滑肌细胞和内皮细胞［１７］。ＩＧＦ－１分子通过提高ｃ－Ｊｕｎ，ＮＫ－ｋＢ因子的生理活性，致使内皮细胞黏附分子表达活化，并与其受体结合，而发生免疫反应，引发小血管炎症反应。血管内皮细胞功能障碍和纤维化是ＨＳＰ血管炎的一个重要组成部分，而肾脏是毛细血管最丰富的脏器，故其细胞功能障碍和纤维化可以累积肾脏。肾脏血管内皮细胞中的ＩＧＦ－１刺激和放大炎症反应，致系膜细胞增生；ＩＧＦ－１又加大血管壁的通透性和内皮细胞间隙，刺激血管平滑肌细胞及弹力纤维增生，促进血管生成，影响肾脏血流，增加肾小球的高灌注和滤过率。同时，ＩＧＦ－１还通过内皮细胞诱导产生ＴＧＦ－β，又导致肾脏纤维化的发生。茹琼［１８］的研究显示，ＩＧＦ－１和ＩＧＦＢＰ－３的血清水平在儿童过敏性紫癜或过敏性紫癜性肾炎的临床意义研究中也证实ＨＳＰＮ组血清ＩＧＦ－１水平均高于ＨＳＰ组和对照组（Ｐ＜０．０５），在ＨＳＰＮ患儿中肾穿刺活检发现，随着病例病理分级的加重，血清ＩＧＦ－１水平有增加趋势；提出ＩＧＦ－１可能与蛋白尿的程度及肾脏损害程度有关，以上研究可以认为胰岛素样生长因子－１可能为紫癜性肾炎的受累指标。
综上所述，紫癜性肾炎的发病机理特别复杂，除上述免疫球蛋白、补体系统及胰岛素样生长因子－１参与外，还有其他因素参与其中，发挥一定的作用，随着学者对过敏性紫癜及紫癜性肾炎的不断深入研究，可能为其发病机制找到新途径和确切的致病因素。
作者：于少飞 冯万禹 梁妍琰 单位：内蒙古自治区人民医院儿科
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