易栓症不是单一的疾病，而是由于凝血因子、抗凝蛋白存在遗传性或获得性缺陷，或存在获得性危险因素而容易发生血栓的疾病状态，其血栓栓塞类型主要为静脉血栓栓塞(venousthromboembolism，VTE)。与存在高风险的实体瘤相比，血液系统恶性肿瘤合并VTE的风险更高［1］，目前证实急性白血病(acuteleukemia，AL)合并VTE的发病率正逐年升高［2］，且提示预后不良，显著影响其生存率、增加死亡率，需要引起重视。但其机制目前尚不完全清楚，本文就AL的相关血栓危险因素、血栓发生的机制及可预测的血液学指标等方面做一综述，旨在加强对AL合并易栓症的认识，有效的减少和预防AL发生血栓栓塞。
1AL相关危险因素
1.1AL高肿瘤负荷多数研究表明，肿瘤在最初诊断的3个月内合并VTE风险最高，约15年后该风险降至一般人群水平。KuGH等［10］认为在AL早期血栓发生风险高，可能与疾病初期白血病细胞拷贝数高，在诱导缓解过程中白血病细胞大量破坏、凋亡，致磷脂外向化，特别是细胞表面的磷脂酰丝氨酸，使TF活化，因此细胞凋亡更易形成血栓［11］。因此，诊断前及诱导治疗时发生血栓风险较高，应引起重视。1.2化疗药物AL化疗较一般肿瘤病人易栓症风险明显增高［12］，特别是急性淋巴细胞白血病使用左旋门冬酰胺酶治疗，导致抗凝、纤溶机制受损，产生血栓前状态，其中部分形成血栓［13］。StefanoVD等［14］认为急性早幼粒细胞白血病合并血栓发生率高，与使用全反式维甲酸［15］行诱导治疗，上调细胞因子产生凝血活化物有关。有研究表明，使用免疫调节剂、抗血管生成药、造血刺激因子［16］和某些化疗药物(皮质类固醇［17］、铂类［18］、长春新碱等)，可引起血管纤维化和血管内皮细胞损伤。且化疗药均有肝损伤的副作用，引起天然抗凝剂(蛋白C，蛋白S，抗凝血酶)合成减少［2］。1.3制动制动将大大增加AL合并易栓症风险。因深静脉血液回流需要肌肉收缩来完成，长期卧床、制动使得肌肉收缩减少，干扰其静脉泵血功能，导致血流减慢或瘀滞，局部组织因缺氧和代谢障碍，使局部凝血酶活性增强，纤维蛋白溶解酶活性下降，致易栓症风险增加。1.4中心静脉置管(centralvenouscatheter，CVC)AL化疗时广泛应用CVC，导管相关的血栓并发症逐渐增加，其可从多方面引起血栓形成［19］。对于静脉血管本身来说导管属于异物，穿刺时对血管壁的机械性损伤，血管内皮细胞破坏，释放出血管性血友病因子(vWF)，介导血小板与内皮下胶原黏附，同时激活外源性凝血途径。CVC最常见的并发症为感染，导管管壁在显微镜下观察可见大量纤维蛋白及纤维结合素，促使细菌在管壁附着，而这些微生物可产生凝固酶，有助于血栓形成。1.5伴随疾病目前已知的与VTE密切相关的获得性危险因素包括感染、心血管疾病、慢性肾功能不全、急性呼吸衰竭、自身免疫性疾病等。而有研究认为，长期卧床的肿瘤患者发生VTE的风险与贫血和肥胖关联更密切［20］。1.6其他因素例如血栓栓塞史，年龄、体重指数＞30(kg/m2)，遗传性或获得性易栓症等均可显著增加易栓症风险。曾发生VTE的同一静脉或邻近静脉，因纤溶系统受损造成纤维蛋白沉积是血栓再发的主要原因。高龄因血管内皮功能下降是VTE的一个危险因素。目前认为种族与易栓症风险有关，在欧美白种人群F5Leiden和F2G20210A突变是最常见的VTE遗传因素，而这些基因变异在其他地区极为罕见。
2AL合并易栓症的机制
2.1异常血流量白血病细胞胞体大、可塑性小，高白细胞时肿瘤负荷大，如伴有肝、脾大及中枢神经系统浸润，造成血液黏度增加。高白细胞造成血流缓慢或局部形成涡流时，血小板黏附、聚集在血管内膜上，活化的血小板释放血栓素A2、5-羟色胺、凝血因子等物质，促进血栓形成。2.2血管内皮细胞功能异常留置静脉导管及反复抽血造成血管内皮完整性破坏，释放促凝物质加强血小板聚集。原始细胞还表达黏附受体和VEC直接接触［3］，其具有促进自身黏附到血管内皮的能力。且白血病原始细胞分泌细胞因子导致血管内皮细胞(VEC)活化，特别是肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)-α和白介素(interleukin，IL)-1β，上调VEC中组织因子(TF)、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)和细胞黏附分子(CAM)的表达;下调凝血酶调节蛋白(TM)表达，使内皮细胞促凝活性增加，抗凝活性减弱，内皮细胞朝着血栓形成方向改变［4］。2.3血液成分异常即使没有临床表现，几乎所有AL患者均存在高凝状态。白血病中癌基因可能参与凝血活化［5］。Mur-rayJC等［6］支持假说高白细胞在AL合并易栓症中存在特殊作用。SteinE［7］认为白血病细胞表达两种肿瘤相关促凝剂:TF和不依赖TF的癌性促凝物(CP)-半胱氨酸蛋白酶，直接激活FX。AL合并易栓症的主要原因为白血病细胞化疗后释放促凝物质增加［8-9］，并刺激多种细胞过表达黏附分子、细胞因子、TF以及肿瘤衍生微粒等，促进血小板、内皮细胞和白细胞产生下游效应致血栓形成。
3可检测的血液学指标
3.1组织因子(TF)TF是一种跨膜受体，白血病细胞表达、释放TF［21］，激活TF/FVII途径，促进凝血酶大量生成。有研究表明高TF水平较低水平者更易发生VTE，目前认为TF可作为肿瘤相关易栓症的一个标志物。3.2D二聚体(D-D)D-D是交联纤维蛋白的特异性产物，可反映体内高凝状态及继发性纤溶亢进。目前临床上公认D-D是筛选DVT的良好指标，尤其是阴性预测值，准确率可达95%以上。3.3C-反应蛋白(CＲP)19世纪Virchow教授首次发现恶性肿瘤组织中伴随有大量慢性炎性细胞浸润。目前认为炎性因子在VTE的形成中发挥着重要作用，CＲP可诱导单核细胞及内皮细胞中TF的表达，也可促进P-选择素的产生，从而促进血小板的稳定及凝结［22］，并诱导血管壁发生促凝变化［23］。CＲP是炎症过程下游的标记物，在肿瘤患者中，升高的CＲP与VTE的发生是相关联的。3.4P-选择素在初诊或复发性肿瘤患者中，高水平的P-选择素被认为是VTE的预测因子［21］。有研究通过检测AL患者的血浆P-选择素，发现均处于高水平状态，血小板的活化水平也越高，大量活化的血小板则粘附聚集于VEC，导致血液高凝状态。3.5血小板因子4(PF4)PF4是血小板α颗粒内的特异性蛋白质，在血小板活化时释放入血，是评价血小板活化的标志物。有研究指出PF4可以作为肿瘤易栓症的生物标志物。在调整了其他因素，例如血小板计数，PF4仍可作为VTE的一个显著预测因子［21］。3.6抗凝血酶(AT)AT是抗凝系统的一个重要组成部分，是体内主要的凝血酶抑制物，尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的70%左右。研究表明肿瘤患者AT活性较正常健康对照组减低，提示肿瘤患者凝血-抗凝系统失衡，检测AT有助于判断合并易栓症的风险。3.7vWFvWF是一种由VEC和巨核细胞合成并释放的多聚体糖蛋白，可作为反映VEC功能状态和损伤程度的敏感指标。白血病细胞浸润VEC，释放大量vWF，同时血管内膜暴露，vWF作为桥梁连接胶原蛋白和血小板糖蛋白GPIb，引起血小板黏附聚集，血栓形成［24］。vWF介导血小板、凝血因子等物质粘附于血管内膜，启动凝血反应，诱导血栓形成。3.8微粒微粒由造血细胞和肿瘤细胞形成，并发挥促凝、促炎症、促血管生成和调节内皮功能的作用。肿瘤细胞会释放大量的微粒，其凝血活性得益于TF。肿瘤细胞TF+微粒可在无血管壁损伤时诱导VTE形成，与凝血激活有关。肿瘤患者体内TF+微粒明显增高，表明微粒尤其是TF+微粒水平，可用来预测肿瘤患者VTE的发生［25］。3.9同型半胱氨酸(HCY)大量研究表明，高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemiaHHCY)与血栓栓塞形成相关［26］。GautamV等［27］建议所有VTE患者均行HCY测定。MeralEkim［28-29］等人认为HHCY是形成VTE的危险因素，但其机制尚不完全清楚。目前认为与血管内皮损伤、促进平滑肌细胞增殖、增加血小板活性、炎症反应及出凝血异常等方面有关［30］。有研究表明，大约25%的VTE患者存在不同程度的HCY升高，而1/3的VTE患者存在HHCY。
作者：王水英 熊辉霞 单位：青海大学研究生院 青海大学附属医院血液科
相关专题：淮阴师范学院 供应链管理存在的问题
