１ＤＭＥ治疗的理论基础
１．１抗ＶＥＧＦ治疗的理论基础
ＤＲ与ＶＥＧＦ、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子１等过度表达有关。ＶＥＧＦ１６５可使视网膜内皮细胞通透性增加，导致ＤＭＥ。在体外实验中，Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ可使视网膜内皮细胞的通透性完全恢复正常。Ｄｅｉｓｓｌｅｒ等［１０］经体外研究发现，ＶＥＧＦ１６５可松解细胞间的紧密连接，使视网膜内皮细胞通透性增加，而碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子１则无此作用。因此，抗ＶＥＧＦ药物可用于治疗ＤＭＥ。
１．２抗炎治疗的理论基础
ＤＭＥ中存在大量炎症细胞和炎症因子，它们在房水、玻璃体和内界膜表面广泛分布，ＤＭＥ的发生可能与炎症相关。ＤＭＥ患者房水中白细胞介素８（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ８，ＩＬ８）、干扰素诱导蛋白１０、单核细胞趋化蛋白１（ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ１，ＭＣＰ１）和ＶＥＧＦ浓度均明显高于正常人［１１］。ＤＭＥ患者的玻璃体中ＶＥＧＦ、可溶性ＶＥＧＦ受体、可溶性细胞间黏附分子、ＭＣＰ１、穿透素３（ｐｅｎｔｒａｘｉｎ３，ＰＴＸ３）浓度明显升高，这些分子可能诱使血管通透性增加，破坏血房水屏障［１２］。弥漫性ＤＭＥ患者内界膜厚度显著增厚，其内表面存在大量炎症细胞，包括神经胶质细胞、成纤维样细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞［１３］。玻璃体内注射ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ可使ＩＬ６、干扰素诱导蛋白１０、ＭＣＰ１、血小板源性生长因子、ＶＥＧＦ浓度明显降低；而玻璃体内注射Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（ＩＶＢ）仅降低ＶＥＧＦ浓度。这提示，ＤＭＥ的发病机制不仅与ＶＥＧＦ有关，而且也与能被皮质激素抑制的相关炎症因子有关［１１］。此外，皮质激素还可通过调节ＶＥＧＦ受体下游的信号蛋白，阻止血眼屏障破坏，促进水肿吸收［１４］。总之，ＤＭＥ是一种炎症表现，不仅与ＶＥＧＦ有关，还与各种炎症介质和炎症因子有关。抗ＶＥＧＦ治疗只能延缓ＤＭＥ视网膜无灌注区的出现，但并不能阻止无灌注区的形成。这提示，ＤＭＥ视网膜灌注恶化是由包括ＶＥＧＦ在内的多种因素引起的，这些因素中可能有高血糖毒性作用［１５］。高血糖可导致全身炎症，增加视网膜血管对ＶＥＧＦ的敏感性，加重病情［１６］。因此，治疗ＤＭＥ时单独进行抗ＶＥＧＦ治疗是不够的，应当多种治疗方法联合治疗，眼部治疗联合全身治疗，以阻断其潜在的发病机制，巩固疗效。
２玻璃体内注射抗ＶＥＧＦ药物治疗
ＦＤＡ批准的抗ＶＥＧＦ药物有４种：Ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ和Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ。Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ是目前眼科临床应用与研究最多的玻璃体内注射药物。Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ可迅速改善ＤＭＥ患者视力，提高ＮＥＩＶＦＱ２５评分，改善患者的视觉质量，减轻黄斑水肿［１７１８］。但黄斑水肿易复发，这可能与视网膜缺血有关。抗ＶＥＧＦ联合定向视网膜无灌注区激光光凝，可有效预防ＤＭＥ复发［１９］。应用Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ治疗ＤＭＥ时，应早期治疗，治疗越早疗效越好［２０］。随着Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ治疗时间的延长，玻璃体内注射次数逐渐减少［２１２２］。玻璃体内注射Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ（ＩＶＲ）后，其在眼内停留较长时间，后从眼中缓慢排出，一旦进入血液循环，可快速从血液循环中清除，因此减少了系统暴露（ｓｙｓｔｅｍｉｃｅｘｐｏｓｕｒｅ），具有较少眼部及全身副作用［２３］。长期Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ治疗的常见副作用为白内障（１６．３％）和鼻咽炎（２３．３％）［２２］。
３玻璃体内注射皮质激素治疗
常用于玻璃体内注射的皮质激素有地塞米松（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）和氟轻松（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅａｃｅｔｏｎｉｄｅ，ＦＡｃ）。Ｂｏｎｎｉｎ等［２４］研究发现玻璃体内注入单针地塞米松（ＤｅｘＩ）可使３０％的ＤＭＥ在治疗后２个月获得２行ｌｏｇＭＡＲ视力提高。单针ＤｅｘＩ治疗后，ＤＭＥ初次复发的时间平均为治疗后５个月。治疗期间常见的并发症为加速白内障产生和眼压升高［２５２６］。与Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ相比，地塞米松治疗在改善和提高视力方面效果类似，而在降低ＣＭＴ方面地塞米松明显优于Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，并且应用地塞米松治疗可减少注药次数［２６］。此外，玻璃体内注射地塞米松可有效治疗常规ＩＶＢ治疗无效的慢性ＤＭＥ和顽固性ＤＭＥ（ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔＤＭＥ）［２７２８］。除地塞米松外，持续玻璃体内氟轻松给药治疗（０．２μｇ·ｄ－１）也可有效治疗慢性ＤＭＥ，减轻黄斑水肿，获得稳固的视力提高，持续起效长达３ａ［２９］。但与地塞米松相似，玻璃体内注射氟轻松也常导致白内障加重和眼压升高［３０］。副作用的发生率随药物浓度的增加而升高。低剂量（０．２μｇ·ｄ－１）氟轻松可在同样改善ＣＭＴ和最佳矫正视力条件下，减少眼部副作用［３１］。
４抗ＶＥＧＦ、抗炎、激光联合治疗
４．１ＩＶＢ、玻璃体内注射Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ（ＩＶＴ）、ＩＶＴ联合ＩＶＢ（ＩＶＴ／ＩＶＢ）的比较研究
与ＩＶＢ相比，ＩＶＴ／ＩＶＢ在治疗初期可较早改善视力，但长期来看ＩＶＴ／ＩＶＢ治疗ＤＭＥ并无额外疗效［３２３３］。Ｌｉｍ等［３４］比较了ＩＶＢ或ＩＶＴ／ＩＶＢ与单独ＩＶＴ治疗ＤＭＥ的疗效。结果发现，在治疗后的早期（治疗后６周、３个月时），ＩＶＴ／ＩＶＢ组和ＩＶＴ组疗效显著，优于ＩＶＢ组。然而，治疗后１２个月时，３组间的视力或ＣＭＴ相似。同样，Ｌｉｕ等［３５］经Ｍｅｔａ分析发现，ＩＶＢ和ＩＶＴ／ＩＶＢ在改善视力方面疗效相似；在降低ＣＭＴ方面，ＩＶＴ／ＩＶＢ效果比ＩＶＢ略好，但差异无统计学意义。Ｊｉｎ等［３６］经Ｍｅｔａ分析发现，与ＩＶＢ相比，ＩＶＴ／ＩＶＢ治疗后３个月时可更有效改善视力，降低ＣＭＴ。单纯一次ＩＶＴ／ＩＶＢ治疗，其疗效维持时间不超过６个月。此外，ＩＶＴ／ＩＶＢ可有效治疗对单一玻璃体内注射治疗（ＩＶＢ或ＩＶＴ）抵抗的严重弥漫性ＤＭＥ（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｄｉｆｆｕｓｅ）［３７］。与ＩＶＢ相比，ＩＶＴ可明显改善最佳矫正视力，降低ＣＭＴ，并且单次治疗后疗效持续至少８周［３８３９］。以上众多研究表明，ＩＶＴ／ＩＶＢ起效快，在ＤＭＥ早期的疗效优于ＩＶＢ，但长期治疗的最终疗效是相似的；ＩＶＴ对ＤＭＥ的疗效优于ＩＶＢ，且单次治疗后疗效持续时间较长；ＩＶＴ／ＩＶＢ与ＩＶＴ疗效相似。
４．２ＩＶＲ联合即刻激光光凝治疗（ＩＶＲ／ＰＬ）、ＩＶＲ联合延迟（≥２４周）激光光凝治疗（ＩＶＲ／ＤＬ）、ＩＶＴ联合即刻激光光凝治疗（ＩＶＴ／ＰＬ）、单独激光光凝治疗的比较研究
有研究发现［４０］，ＩＶＲ／ＰＬ或ＩＶＲ／ＤＬ治疗ＤＭＥ的疗效在至少１ａ内要好于单独激光治疗。ＩＶＴ／ＰＬ治疗ＤＭＥ的视力改善与单独激光光凝治疗效果相似（Ｐ＝０．３１）。而在ＣＭＴ降低幅度方面，ＩＶＴ／ＰＬ与ＩＶＲ／ＰＬ或ＩＶＲ／ＤＬ效果相似，均优于单独激光光凝治疗。在人工晶状体眼伴ＤＭＥ患眼中，ＩＶＴ／ＰＬ与ＩＶＲ／ＰＬ、ＩＶＲ／ＤＬ在视力提高方面疗效相似，均比单独激光光凝有效，但ＩＶＴ／ＰＬ常伴有眼压增高。随访３ａ时发现，ＤＭＥ患者ＩＶＲ／ＰＬ治疗并不优于ＩＶＲ／ＤＬ，患者最终视力有可能更差［４１］。但ＩＶＲ／ＤＬ治疗的患者其玻璃体内注药次数相应增多［４２］。长远来看，ＩＶＲ治疗有晶状体眼ＤＭＥ性价比较高。而对于人工晶状体眼ＤＭＥ患者，ＩＶＴ性价比最高，可作为其首选治疗方法［４３］。因此，对于有晶状体眼ＤＭＥ，首选ＩＶＲ／ＤＬ治疗在减少注药次数的同时，可获得较佳的视力预后，副作用少；对于人工晶状体眼ＤＭＥ，首选ＩＶＴ治疗，因为人工晶状体眼避免了ＩＶＴ致白内障的副作用，且ＩＶＴ疗效持续时间长，注药频率低。
４．３玻璃体内注射０．７ｍｇ地塞米松联合激光光凝治疗（ＩＶＤ／Ｌ）、ＩＶＴ联合激光光凝治疗（ＩＶＴ／Ｌ）、ＩＶＲ联合激光光凝治疗（ＩＶＲ／Ｌ）、ＩＶＲ、单独激光光凝治疗的比较研究
ＩＶＤ／Ｌ治疗ＤＭＥ９个月时的疗效略好于单独激光光凝治疗；在治疗１２个月时，两组疗效相似［４４］。ＩＶＴ／Ｌ治疗ＤＭＥ２４个月时，视力改善超过１０个字母的患者百分比是单独激光光凝治疗的２倍［４５］。ＩＶＲ／Ｌ治疗ＤＭＥ，黄斑水肿程度将进一步减轻，同时需要玻璃体内注射的次数也减少，疗效优于单独激光光凝治疗［４６４７］。伴有中重度视力损害的ＤＭＥ患者，抗ＶＥＧＦ治疗效果优于视网膜激光光凝。激光光凝治疗更易造成患者视力损害［４８］。可见，ＩＶＤ／Ｌ、ＩＶＴ／Ｌ、ＩＶＲ／Ｌ、ＩＶＲ治疗ＤＭＥ的疗效均优于单独激光光凝治疗。
５展望
众多研究表明，药物联合治疗方法治疗ＤＭＥ的短期疗效普遍优于单独激光或药物治疗。单纯激光治疗虽然可以减轻ＤＭＥ患者的ＣＭＴ，但易造成患者视力损害。尽管抗ＶＥＧＦ治疗效果优于激光光凝，但单纯抗ＶＥＧＦ治疗并不能完全阻断ＤＭＥ的病理发展过程。皮质激素抗炎治疗常伴眼压升高并加速白内障的产生。应用较低浓度的皮质激素可减轻该副作用［３１］。另外，皮质激素在给药方式上具有优越性，皮质激素注入玻璃体内后，可持续释放药物，使玻璃体内药物浓度长期维持在有效治疗水平，减少重复注药频率［２５，４９］。ＤＭＥ病理过程中有大量炎症细胞、炎症因子和血管生成因子参与，而且糖尿病患者由于高血糖致全身均处于炎症状态。ＩＶＴ／ＩＶＢ只在治疗早期疗效优于ＩＶＢ的原因可能是因为两种药物的半衰期不同所致。皮质激素的半衰期较Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ长。随着玻璃体内注药时间的延长，Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ的浓度很快降至有效浓度以下，从而影响二者联合治疗的效果。因此，可考虑研发一种能使抗ＶＥＧＦ药物在玻璃体内持续给药的装置，将其联合低剂量皮质激素持续给药治疗ＤＭＥ，可能减少球内注药次数，降低高眼压和白内障发生的风险。此外，严格控制全身代谢，减少全身炎症反应，监测糖化血红蛋白浓度，降低血压、血脂可能会更好地治疗ＤＭＥ，减少病情反复。
作者：夏风杰 闫峰 陆燕 黄振平 单位：南京大学医学院
