1BMSCs对KF的治疗作用
近些年，随着干细胞技术的进一步发展，多种干细胞在KF临床治疗上得到了不同程度的应用。其中，BMSCs以其独特的生物学特性，在KF治疗方面有着重要的科学价值，而且，通过干细胞与组织工程技术的结合，BMSCs在KF治疗方面也取得了一定的进步。2009年，T觟gel等［15］使用自体和异体的BMSCs对AKF进行治疗，均取得了较好的治疗效果，而且异体治疗未出现免疫排斥等不良反应，由此可见，BMSCs在异体应用方面有着重要的应用前景，同时，研究人员指出，BMSCs分泌的血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）在修复过程中起着关键作用。Caldas等［16］采用牛心包膜为支架，在支架材料上接种BMSCs，将复合物移植至大鼠CKF模型中进行治疗，经过一段时间的治疗，研究结果显示，所移植的BMSCs可参与组织的修复，同时抑制病情恶化，而且有助于机体肾功能的恢复。郭琦等［17］通过在体外模拟AKF的微环境，对BMSCs进行刺激，研究发现，在BMSCs中，BMP鄄7、IL鄄10、HGF等肾脏保护性生长因子的表达水平均上调，表明KF的微环境可进一步提高BMSCs的分泌功能，促进BMSCs对肾脏组织发挥更好的修复作用。最近，Yuen等［18］等通过体内外研究发现，在CKF过程中，BMSCs对维持器官的功能有着重要的意义。在他们的研究中，BMSCs可通过抑制肾损伤过程中转化生长因子茁（transforminggrowthfactor茁，TGF鄄茁）和血管紧张素鄄域的生物学功能，从而对CKF，特别是对这一过程中肾脏组织纤维化进程有较好的抑制效果。
2BMSCs治疗KF的优化模式
通过上述内容可见：BMSCs对KF的治疗作用是肯定的，即这种干细胞技术确实能起到修复肾脏组织结构，降低损伤程度，维护肾脏功能的作用。然而，尽管单一的干细胞治疗有一定治疗效果，但尚未达到最佳的水平。因此，如何进一步优化BMSCs对KF的治疗效果，提升BMSCs对肾脏的保护作用，已成为近年来的研究热点。最近，Liu等［19］通过将促红细胞生成素（erythro鄄poietin）和BMSCs同时用于KF的治疗，在一定程度上改善了BMSCs对该疾病治疗效果，特别是提高了BMSCs的迁移水平，同时发现，肾脏组织中的基质细胞衍生因子鄄1（stromalcell鄄derivedfactor鄄1，SDF鄄1）的表达水平显著上调，而且，促红细胞生成素还可激活BMSCs中PI3K辕AKT和MAPK相关的信号通路，这些都可能与细胞迁移效果的改善有关。同时，另外一个研究组采用维生素E与BMSCs联合的模式治疗AKF，结果显示，联合模式的治疗效果较单一干细胞模式也有所提高，特别是在肾脏的肿胀程度及部分与肾脏功能相关的生理生化指标的改善方面，联合治疗组较单一干细胞治疗组更具优势。但是研究人员进一步探索发现：维生素E与BMSCs之间并不存在明显的相互作用，二者在KF治疗方面也无明显的协同效应，联合组治疗效果的改善可能是二者独立作用结果［20］。Zhou等［21］研究发现，在CKF发病过程中，患者的骨密度会逐渐降低，容易发生骨质疏松和骨折，而在给予BMSCs治疗的同时辅助以维生素D，则可以在很大程度上提高骨密度，改善骨质疏松，从而取得更好的治疗效果。
3BMSCs对KF的治疗机制
在BMSCs治疗KF的治疗机制方面，研究人员也陆续进行了一系列的探索。目前认为，BMSCs对KF的治疗原理可能是BMSCs分化为肾脏细胞而发挥治疗作用，也可能是BMSCs非分化机制（如BMSCs的分泌作用）参与肾脏的相关功能修复，但是，究竟哪一方面是主要的修复机制，尚存在一定的争议［22鄄24］。在非分化修复机制研究方面，Gatti等［25］采用差速离心法从BMSCs中分离其分泌的微囊泡，并用这种微囊泡对大鼠AKF辕CKF模型进行治疗，取得了较好的效果，进一步证实了旁分泌在肾源性修复中的重要作用。Zarjou等［26］通过从基因敲除鼠中分离不表达血红素加氧酶鄄1的BMSCs，结果显示，BMSCs对肾损伤的修复效果明显降低，由此表明了BMSCs分泌的某些细胞因子的重要性。最近，Cheng等［27］采用顺铂诱导大鼠的AKF模型，并将BMSCs移植至大鼠腹腔内和肾脏包膜下，结果同样取得了较好的治疗效果。研究人员进一步将BMSCs通过静脉注射途径注入动物体内，一段时间后进行干细胞定位，结果发现大多数BMSCs存在于肺部的毛细血管中，少部分存在于肾脏组织中，且细胞活性较差，不能长期存活，由此说明非分化机制在KF治疗中具有重要作用。在分化修复机制方面，国内外也有相关的研究报道。我国学者刘翔等［28］首先在这一方面进行了探讨，他们建立了雌性大鼠的KF模型，同时移植雄性大鼠的BMSCs进行治疗，并通过激光切割技术获取肾小管上皮细胞，通过细胞基因组中Y染色体上的性别决定基因（Sry基因）来确定肾小管上皮细胞的来源，结果显示，在KF模型所取标本的肾小管上皮细胞中，大部分细胞可见Sry基因的存在，该结果表明，BMSCs可能是肾小管上皮细胞再生的一个来源。Jia等［29］采用缺血再灌注法诱导AKF模型，并对BMSCs进行绿色荧光标记后注入动物模型体内，进行在体治疗，结果表明，BMSCs可进一步分化为Sca鄄1+或c鄄kit+的肾脏干细胞，从而参与肾脏组织的修复，特别是在使用BMSCs进行治疗时，加入粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony鄄stimulatingfactor，G鄄CSF），可进一步提高BMSCs向肾脏干细胞的转化效率，促进BMSCs通过分化机制修复肾脏组织。
4展望
综上所述，BMSCs在KF治疗方面的效果是肯定的，目前在临床范围内也获得了一定的应用［30］。但是，究竟何种治疗模式更能达到理想的治疗效果尚无统一定论。研究人员也在陆续开发和探索新的治疗方法，使BMSCs在KF治疗方面达到最佳的效果；而在治疗机理方面，直接分化修复和非分化修复的模式均有报道，目前哪种修复途径占据主要的地位尚不明确。在此，我们认为BMSCs针对KF的治疗机制应该同时包括分化修复和非分化修复两种途径，而哪一种途径占据主导地位，应与具体KF的病因及肾脏组织的破坏程度相关，不同KF模型的造模方法和造模原理也不尽一致，用同一种干细胞进行治疗时，由于体内环境的差异，干细胞也会表现出不同的生物学特性和不同的修复反应，这可能是不同课题组在研究中得到不同结论的原因，当然，这一理论还需要进一步的研究和证实。
作者：王海霞 赵巍 冯业童 刘朋飞 单位：大庆龙南医院药剂科 吉林大学药学院生物工程实验中心
