摘要血流动力学紊乱是高血压病理过程中促进血管重构发生发展的重要原因。由其引起的异常剪切力和环形张力可以被细胞表面的力学感受器识别，并转化为细胞内生物学信号，引起血管结构和功能上的改变，介导血管的重构，增加心血管疾病的发生风险。因此，明确血管重构过程中的力学调控机制，对预防和改善高血压所致的心血管疾病具有重要意义。本文就高血压病理生理过程中血管重构的力学调控机制进展予以简要阐述。
关键词高血压;血管重构;剪切力;环形张力
高血压血管重构是导致心、脑、肾等多种靶器官结构和功能损害的共同病理基础。近年来，随着高血压相关的大规模临床试验和基础研究的不断进展，人们对高血压血管重构发生和发展机制的认识逐步加深。其中，力学调控机制在血管重构中所发挥的作用也日益受到重视。本文从生物力学层面就高血压血管重构的致病机理及调控机制的研究进展作一综述。
一、高血压血管重构
(一)血管重构
1989年Baumbach等在研究高血压时，首次提出了“血管重构”的概念［1］。广义的血管重构是指在高血压、糖尿病等慢性疾病或者年龄等多重因素作用下［2］，血管在结构和功能上发生的适应性或者退行性的改变。血管重构的病理过程主要包括内皮细胞(endothelialcells，ECs)功能紊乱、平滑肌细胞(smoothmusclecells，SMCs)增生和肥大、炎性细胞(巨噬细胞、单核细胞)渗入、胶原-弹性蛋白动态平衡的失调，细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)重组，基质金属蛋白酶(matrixmetallo-proteinase，MMPs)和细胞因子的异常表达等［3］。这些变化也是导致各种心血管疾病和循环功能紊乱的病理基础。
(二)高血压引起血管结构和功能改变的特点
高血压血管重构主要发生在中心动脉和交通动脉，特别是在血管分叉、迂曲等特殊部位［4］。由于不同级别的动脉在结构和功能上存在着异质性，因此大小动脉的病变特点也不尽相同。大动脉在结构上主要表现为管壁增厚、管腔增大，功能上表现为血管顺应性降低;而小动脉在结构上则是横截面积增加、管腔变小，功能上是舒张功能降低、循环阻力增加［5］。在高血压病理过程中，大动脉和小动脉的重构相互促进，形成恶性循环，严重地影响心、脑、肾等终末器官的生理功能。
(三)高血压血管重构的机制
高血压血管重构的机制主要包括:(1)血流动力学紊乱形成的异常力学信号;(2)血管活性物质的过度表达，如:血管紧张素II(angiotensinII，AngII)、内皮素-1(endo-thelin-1，ET-1)及醛固酮等;(3)炎症因子的异常表达［4］，如单核细胞趋化蛋白-1(monocytechemotacticprotein-1，MCP-1)、TNF-а、IL-1、IL-6、IL-10，IL-17A;(4)氧化应激水平的异常升高;(5)自主神经功能紊乱、电解质紊乱和体液中信号分子的异常表达，如NO、TGFβ1、同型半胱氨酸、生长分化因子15(growthdifferentiationfactor15，GDF15)、miＲ-133等［6，7］。血流动力学紊乱是引起血管重构的重要原因。在动脉系统中，血流动力学紊乱表现为血管内压力和流量的改变。血流引起的壁面剪切力τω(shearstress)和血压引起的环形张力σθ(circumferentialstress)［8，9］是促进和维持血管重构的主要作用力(图1)。血流动力学紊乱在高血压血管重构发生发展的过程中发挥着核心调控作用。例如，低剪切力、扰动流或者过度环形张力均可以刺激ET-1、AngII的高表达［10］;扰动流和过高的环形张力也可刺激IL-6、IL-1、MCP-1等炎症因子在血管组织中表达增高，促进ECs功能紊乱、SMCs表型转化［11］;异常的剪切力可以促进血管内膜和中膜ＲOS水平的升高，加剧血管功能紊乱［12］;过高的环形张力也可以引起血管中膜miＲNA-21表达水平的增高，诱导SMCs增殖［13］，这些病理改变均可诱导或促进血管的重构。
二、剪切力与高血压血管重构
(一)剪切力
剪切力是血流流经血管表面时产生的朝向血流方向的摩擦力。ECs作为血管最内层的单层上皮细胞，承受着大部分的壁面剪切力。根据Poiseuille定律，平直血管内剪切力τω与血液黏度、流量和半径存在一定的关系:(1)其中，μ是血液黏度，Q是通过血管的流量，a是管腔半径［14］。在人体动脉系统中，剪切力大小的范围是10～70dyn/cm2，在静脉系统中是0～6dyn/cm2［4］。人动脉血管内剪切力的平均水平稳定在15～20dyn/cm2。高血压时，血管壁面剪切力可达100dyn/cm2［15］。不同解剖位置的血流形态也不尽相同，在动脉系统较直的血管段，血流呈现为层流，壁面剪切力较稳定、数值相对较高(＞15dyn/cm2)且方向单一;在分叉或者弯曲段，血流多呈现为扰动流或震荡流，剪切力较低(0～4dyn/cm2)、大小变化快且速度方向不均一。生理状态下，血管内流量维持在较稳定的状态，因此血管内的剪切力也稳定在一定的水平［9］。在这种力学稳态的环境下，细胞发挥着最佳的功能状态［16］，维持着血管的生理功能。当血管内流量发生变化时，剪切力也相应的增大或减小。超出生理范围的剪切力通过调节血管管径，调整血流量，在满足外周器官需求的同时，也使其自身恢复至生理状态。在细胞和分子层面，异常的力学信号被细胞表面力学感受器识别并转化为细胞内生物学信号，介导血管ECs功能、SMCs表型的改变，实现“力-生物学”之间的相互转化，促使血管内力学环境恢复至正常水平。但异常力学信号的持续性刺激，可以导致血管结构和功能的改变，引起血管重构。
(二)剪切力诱导高血压血管重构的机制
根据Poiseuille定律，血流在引起剪切力变化时，可使血管内径发生相应的改变。由公式(1)推导出理想状态下剪切力τω与管径a变化的关系式:(2)其中，ε由Q的变化引出，定义为半径变化的百分比;a0是原始半径［8］。根据公式(2)，当只有流量Q减小30%时，管腔半径a会随之减小9%。研究也证实，流量突然改变引起剪切力减小时，在血管活性物质(AngII、ET-1等)的作用下，血管收缩使内径减小;如果剪切力持续处于较低水平，SMCs表型的转化(由收缩性转变为分泌型)、ECM的重组等过程促使血管发生重构，使血管内径减小［17］。高血压时血管内剪切力大小水平的变化对血管结构和功能的调控起主导作用(图2)。在高血压初期，血管内流量突然增加，剪切力也随之增高。在大动脉，增高的剪切力刺激ECs释放NO、前列环素(prostaglandinI2，PGI2)等血管舒张因子［18］，诱导SMCs舒张，促使血管管径增大，以缓解血管内过高的剪切力对细胞的刺激作用。随着高血压的病情进展，高剪切力刺激下持续激活的一氧化氮合酶(en-dothelialnitricoxidesynthase，eNOs)介导了ECs的增殖，SMCs的去分化，继而MMP-2、MMP-9表达增加、内弹力板(internalelasticlamina，IEL)降解和断裂、ECM重组，促进血管内径向外扩张［18］。此时，大动脉由功能上的代偿逐步发展为结构上的改变。而且，长期高血压引起的血管扩张，在弹性蛋白含量丰富的血管(近端的大动脉)表现的更为明显［5］。小动脉肌源性反应敏感，在长期的高血压状态下，机体通过神经－体液调节机制强烈收缩外周阻力血管，增加心脏后负荷，以克制血压的恶性增高。小动脉收缩的同时，流量也随之减少，剪切力降低。低剪切力环境下，ECs中NO/ＲOS失衡、ET-1和AngII释放增多，促进血管平滑肌收缩，使内径进一步减小［10］。MCP-1、细胞间粘附分子-1(intercellularcelladhesionmolecule-1，ICAM-1)等细胞因子在低剪切力刺激下的过度表达，加剧了ECs功能的紊乱［10，19］，促进血管重构。过度表达的ET-1、AngII等血管活性因子也可以激活SMCs，使其增殖、迁移能力增强，促使内膜新生和中膜增厚，诱导血管的向心性重构，甚至引起小动脉的闭塞。扰动流常发生在血管分叉部位，研究显示，高血压时分叉下游血管段的斑块或者动脉瘤则更容易形成［20，21］。这提示了在高血压环境下，扰动流引起的震荡性剪切力可能更为剧烈，使血管的结构和功能更易受损。震荡剪切力作用下，TGFβ、血小板衍生生长因子BB(plateletderivedgrowthfactor-BB，PDGF-BB)等炎性分子表达上调，NO/ＲOS平衡失调，SMCs的激活，共同促进血管重构的发生［11］。血液黏度μ也是影响剪切力的因素之一。血液黏度是血液流动时产生的与血管壁之间的摩擦阻力。高血压时内皮功能紊乱，NO/ＲOS动态平衡失调，红细胞和血小板的变形性受损，血小板的聚集和粘附能力增强，血液黏度也随之增加。另外，血浆中甘油三脂和低密度脂蛋白水平的升高、高密度脂蛋白水平的降低，也能促进血液黏度的增加［22］。根据Hagen-Poiseuille定律，在假设血管为刚性管的前提下，血液黏度的增加，增大了外周循环阻力和壁面剪切力［23］。血液黏度的轻度增加，可以促进ECs对NO的释放，介导内皮依赖的血管舒张，具有降低血压的作用［24］。而随着高血压的进展，大幅度增加的血液黏度，对外周循环阻力的增大程度远大于其介导的血管舒张作用，随之引起系统血压的升高［23］。升高的血压继而引起血流量的改变，进一步加剧对ECs生理功能的损害，导致血管重构。血管壁面剪切力也随血流波动而发生周期性的变化。高血压时交感神经过度激活，静息心率增快，ECs对剪切力的应性降低。心率的增快，使剪切力变化频率增加，ECs中血管细胞粘附分子(vascularcelladhesionmolecule，VCAM)，IL-8等炎症基因表达水平和氧化应激水平的增高，SMCs对ECM的降解作用增强，促进血管的重构［25］。然而，频率在生理状态下的急性增快，如运动，除了直接能上调eNOS、下调AngII的表达水平，降低氧化应激，也能上调细胞周期(nucleolarandspindle-associatedpro-tein1，NUSAP1;neverinmitosisA-relatedkinase2，NEK2)、血管新生(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)等相关基因［26］，促进ECs的损伤修复，改善ECs功能。
三、环形张力与高血压血管重构
(一)环形张力
环形张力是血压垂直作用于血管壁时对其产生的一种周向的拉伸，并随血压周期性变化。血管最内层的ECs和中膜的SMCs均暴露于环形张力的作用下。根据Laplace定律，环形张力σθ与血压、腔半径和管壁厚度存在关系:(3)其中，P是透壁压，a是管腔半径，h是管壁厚度［14］。人体主动脉内环形张力大小的范围约是1×106～2×106dyn/cm2。生理状态下，稳定的血压使动脉中环形张力的平均水平维持在1×106dyn/cm2左右［8］，其引起的主动脉管径的变化率(从舒张期到收缩期)为6%～10%(但不同的动脉变异较大)。高血压且血管功能尚完好的状态下，大动脉的管径变化率可增高至10%～20%;当动脉硬化发生时，管径变化率可下降至2%～6%［27］。
(二)环形张力诱导高血压血管重构的机制
根据Laplace定律，血压引起环形张力变化时，可使血管壁厚度发生相应的变化。由公式(3)推导出理想状态下环形张力σθ与管壁厚度h变化的关系式：(4)其中，ε由Q的变化引出，定义为半径的变化百分比;γ由P的变化引出，定义为管壁厚度的变化百分比;h0是原始厚度［8］。根据公式(4)推算，当只有血压P增加30%时，会引起管壁同等程度的增厚。研究证实，在环形张力突然增加时，血管在血管活性物质刺激下反应性收缩，血管壁增厚(等体积性增厚，血管横截面积未变);当环形张力持续增加时，SMCs增生、肥大，ECM胶原沉积、弹性蛋白降解，使血管壁在结构上发生改变［17］。血管通过调节壁腔比(h/a)的大小，维持环形张力的稳定。高血压时，较高的环形张力引起ECs中NO/ＲOS动态平衡失调，ECs功能紊乱，SMCs表型转化，血管活性物质过度表达［17］(图2)。大动脉壁腔比h/a的比值(17～110)明显小于小动脉(约为11)，且其肌源性收缩反应较弱。所以，高血压时大动脉主要是通过增加血管壁厚度，来缓解过高的环形张力对血管的牵张刺激，减少对血管结构和功能的损害。在大动脉，过度释放的ET-1、AngII直接刺激SMCs增殖、凋亡，ECM重构，促进管壁增厚，增大壁腔比，以减弱环形张力对血管的牵张。过度牵张刺激下EＲK、AKT、TGFβ等信号通路被激活，MMPs表达增加;IL-6、VCAM-1等炎症因子过度表达，都可以直接促进SMCs表型的转化，诱导ECM重组，使管壁增厚［28］。而小动脉(肌源性收缩反应敏感)，在过高环形张力下，血管活性物质(ET-1、AngII)过度表达，可直接刺激平滑肌层强烈收缩，缩小内外径，增大壁腔比值，以维持血管环形张力的稳定。此时，血管壁组织尚未发生质的改变，血管横截面积仍在正常范围，小动脉属于向心性发育重构(eutrophicremodeling)［5］。在高血压的持续作用下，随着SMCs增生、肥大，ECM的重组，小动脉逐步发展为肥厚性重构(hypertrophicremodeling)，表现为管壁横截面积增大，壁腔比增加［5］。环形张力同样随血压发生周期性地变化。心率增加时，环形张力的变化频率也随之增加。长时间的高频牵张刺激，促使SMCs去分化，收缩型标志物减少，弹性蛋白产生减少，MMP-2和MMP-9释放增加，ECM的降解和重组增强［29，30］，引起血管的重构。由于高频、低频环形张力的相关研究较少，异常心率下环形张力对ECs及SMCs的作用机制还需更多的分子生物学实验来揭示。然而实际上，血流和血压的变化不能截然分开，它们是相互作用、相互影响的。因此，高血压时血管管壁厚度和半径的变化程度是多种力学因素共同作用的结果。在力的综合作用下，大动脉主要通过增大内径、增厚管壁厚度，来缓解增加的剪切力和环形张力;小动脉则是通过缩小血管内径、增大血管横截面积，来维持剪切力和环形张力的稳定［5］，而中动脉的重构特点则是介于两者之间。最终，无论是在大动脉还是小动脉，异常血流动力学的持续刺激，都将会引起血管结构和功能的改变，导致血管重构。
四、结语
高血压引起的血流动力学紊乱，是血管内力学稳态失衡的表现。紊乱的血流动力学使血管在组织、细胞、分子层面上发生适应性的改变，导致血管重构，最终引起靶器官的结构改变和功能障碍。剪切力和环形张力作为主要作用力，在高血压血管重构中的致病作用逐步被剖析，这为疾病的防治提供了新的思路。尽管如此，人们对异常作用力是如何发挥其病理生理作用方面仍有许多未解的难题。细胞内特异性的力学信号转导通路尚未被发现，以及临床上是否能通过直接逆转血管重构恢复血管内力学稳态，都是需要我们致力解决的问题。因此，深入对高血压血管重构力学致病机制的研究经济投稿三类期刊，探寻针对血管重构的新药物靶点，改善疾病的预后，将会是本领域重要的研究方向。
作者：陈志彦 徐明 高炜 单位：北京大学第三医院心内科 心血管分子生物学与调节肽卫计委重点实验室 分子心血管学教育部重点实验室
