【摘要】目前国际标准乳腺癌治疗方法多种多样，手术治疗、内分泌治疗、化疗、分子靶向治疗、放疗以及其他一些辅助治疗，内分泌治疗在乳腺癌综合治疗中，是重要而又有效的治疗方法，抑制乳腺癌复发、转移的同时提高患者总生存率，也容易导致患者出现类似更年期综合征、骨质疏松、药物性肝损伤等不良反应。本文主要概括了乳腺癌内分泌治疗的主要药物、不良反应、以及中医药对乳腺癌内分泌治疗不良反应的有效干预及研究进展。
【关键词】乳腺癌;内分泌治疗;不良反应;中医药干预
目前乳腺癌是威胁我国女性身心健康的主要恶性肿瘤之一，发病率也呈逐年上升状态，年轻化趋势越来越显著，大约有60%的患者在诊断时处于绝经前状态［1］，激素依赖性的乳腺癌患者大约有50%～60%［2］，针对乳腺癌患者中，对于激素依赖性的人群进行基础和临床研究表明发现，内分泌药物治疗是能够有效降低复发率及转移率的有效手段之一。但内分泌药物治疗虽然在提高患者生存率上带来客观的疗效，同时其产生的不良反应也需要重视，对于干预内分泌药物治疗的不良反应中，中医药虽取得了良好的效果，同时也存在许多隐性因素［3］。
一、乳腺癌内分泌药物治疗
乳腺是许多内分泌腺的靶器官，乳腺细胞中存在雌激素、孕激素以及泌乳素。雌激素受体(EＲ)阳性和(或)孕激素受体(PＲ)阳性的乳腺癌患者是内分泌治疗的主要对象，同时还包括对受体状况不明确的患者［4］。降低雌激素的水平、抑制雌激素的合成、激素与受体的结合进行阻断是其重要机理。内分泌治疗的主要治疗方法是口服药物治疗，代表药物包括芳香化酶抑制剂、孕激素类、抗雌激素类和促性腺激素释放激素类似物。1．抗雌激素类药物:通过结合和(或)阻断癌细胞中的雌激素受体(EＲ)来阻止雌激素的作用，对手术后EＲ和(或)PＲ阳性乳腺癌患者有效，适用于绝经前、后的乳腺癌妇女。三苯氧胺(tamoxifen，TAM)、托瑞米芬(toremifene，TOＲ)是其主要代表药物。以口服TAM临床最常见。2．抑制雌激素合成的药物:即芳香化酶抑制剂(AI)，芳香化酶活性主要存在于肿瘤细胞中，通过AI抑制能够降低体内雌激素水平，使细胞增长得到有效抑制［5］，适合于绝经后以及人为绝经的乳腺癌患者。常用的AI主要分为甾体类和非甾体类，甾体类常用有依西美坦(exemestane)，非甾体类药物主要有来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)。第三代AI在抑制雌激素水平这一领域上生物活性好，药物半衰期长，远远优于第一、二代，对肾上腺皮质激素的代谢方面的影响也优于第一、二代，有较好的疗效［6］。其中，来曲唑(letrozole)主要作为绝经后乳腺癌的一线治疗，疗效明显优于TAM。3．促黄体生成素释放激素类似物:绝经前乳腺癌患者可适用于促性腺激素释放激素(LH-ＲH)类似物，绝经后妇女也可适用。戈舍瑞林(Goserelin)目前广泛应用于临床中，还有其他亮丙瑞林(Leuprorelin)等药物，促黄体生成素释放激素类似物主要应用于绝经前高危患者和(或)复发、转移的患者［7］。4．孕酮类药物:孕激素类药物若想要减少卵巢雌激素的产生，主要是通过负反馈的作用来有效控制卵泡刺激素和黄体激素的分泌，甲孕酮、甲地孕酮是其主要代表药物。对于TAM治疗效果失败的患者，换药孕酮治疗的有效率仍达26%，对于服用孕酮治疗失败的患者，若在换药TAM治疗有效率仅达到0．5%，所以对于进展性、复发性乳腺癌患者的二线治疗药物，首选孕酮类药物［7］。
二、内分泌药物治疗主要的不良反应
1．类更年期综合征:长期服用内分泌药物治疗的患者身体机能产生类似于绝经期症状的主要原因是抗雌激素药物作用于其他器官，也被称为停经综合征。有面色潮红、经期紊乱、心悸眩晕、夜不能寐、急躁易怒、大汗淋漓、乏力少言、眩晕耳鸣等。TAM不良反应主要有乏力消瘦、面色潮红、进食困难、口淡无味、恶心干呕、全身皮肤泛起皮疹湿疹、阴道出血、瘙痒、分泌物增多、经期紊乱等，TAM长期服用的患者，发生子宫内膜癌的危险也会增高［8］。TOＲ不良反应比TAM轻微，如面色潮红、体温低热、郁郁寡欢、疲劳乏力、皮疹湿疹、恶心干呕、头晕目眩、月经周期紊乱、妇科疾病常见于阴道瘙痒、白带分泌物增多、子宫出血等。2．骨量减少(骨质疏松):随着年龄的不断增长，骨代谢转换率逐年递减，绝经后妇女发生骨质疏松的现象逐年上升，骨量减少的主要原因是由于成骨细胞的活性降低，而破骨细胞重吸收功能又在增强，成骨细胞与破骨细胞之间的动态平衡被打破，从而导致机体的骨量减少、骨质疏松、骨密度降低。骨质疏松、骨密度减低是芳香化酶抑制剂的主要副作用，告知患者在口服AI的治疗过程中要同时补充钙剂和维生素D，多晒太阳接近大自然以及加强体育锻炼。其他不良反应尚有:面色潮红低热、头晕目眩、头痛失眠健忘、肌肉酸楚疼痛、轻度抑郁甚至脱发、全身乏力、食欲减退、营养不良、肢体浮肿、便秘或无排便感、消化不良等。3．药物性肝脏损伤:据世界WTO统计，上升为全球肝病死亡的第五位是药物性肝脏损伤(DILL)［9］。化疗及内分泌药物(如TAM)对肝脏造成的药物性肝损害，导致的肝脏脂肪变性、肝功能异常等症状引起临床医生的广泛重视。服用TAM的患者除了引起子宫内膜增厚外，脂肪肝的发病率升高也是其不可忽视的不良反应，且发病年龄与脂肪肝发病率呈正相关。此外，雌激素受体可被TAM拮抗，使雌激素水平在肝脏中表达中被减低，对脂蛋白分解进行抑制，诱发脂肪肝［10］。4．其他:针对内分泌药物治疗乳腺癌患者的不良反应中，比较少见又容易被忽视的是眼疾，主要包括视网膜出血或白内障，在长期药物治疗中易出现不良反应，目前已逐步引起临床医生的重视。排除其他相关因素，朱步东等［11］报道中提出，主要与阿那曲唑或TAM药物相关。
三、中医药干预乳腺癌内分泌治疗的不良反应概况
内分泌药物治疗虽能给患者受益，可同时产生的不良反应也影响了患者的生存质量。近年来，中医药在干预乳腺癌内分泌治疗不良反应方面，取得较好的疗效。1．类更年期综合征:类更年期综合征症状(停经综合征)，是由内分泌治疗药物引起的不良反应，主要病因为肾精亏虚，天癸竭乏，阴液经血亏少，不能制火，虚热虚火内生，损伤肾阴，肾阴无权制虚火，虚火上扰心神而致［12］。周斌［13］针对乳腺癌内分泌治疗后出现类更年期综合征的不良反应，采用逍遥散合二仙汤加减治疗50例患者，临床治愈38例(77%)，有效15例(26%)，无效2例(4%)，总有效率为96%;张晓丽等［14］采用旱莲草汤缓解乳腺癌内分泌治疗后出现的心悸怔忡，失眠健忘，夜不能寐，心烦易怒，焦虑不安，潮热自汗、盗汗，经期紊乱，阴道不规则流血，外阴干涩瘙痒等症状，基本方:旱莲草60g、益母草45g、红花30g、女贞子15g、茵陈15g、仙茅8g、威灵仙5g、熟地黄20g、仙灵脾6g，炙甘草95g，结果治愈18例(症状消失);好转30例(症状减轻);无效4例(症状无减轻)。总有效率为92%。2．骨质疏松:中医的骨痿、骨痹、等病证均可归纳为骨质疏松的中医病名范畴，以肾虚为本，兼有脾虚、血瘀、肝郁、气血津液亏虚等为基本病机。综上所述，内分泌药物治疗对于激素受体阳性的乳腺癌患者有着重要的临床意义。内分泌治疗大大降低了激素受体阳性乳腺癌患者的复发率和死亡率，但随之带来的不良反应也备受关注，出现了类更年期综合征、骨量减少、药物性肝损伤等对身体有害、降低患者生活质量的不良反应。中医药干预乳腺癌内分泌药物不良反应整体上虽然疗效显世界农业论文著，但其症状的多样性中医无法一一对症归纳总结，且疗效的评定还有待规范。
作者：谢迪迪 姜大庆
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