1恶性肿瘤患者血栓形成机制
恶性肿瘤患者(尤其是晚期者)的癌组织常释放出某些物质，使某些凝血酶的活性增强，患者存在高凝状态。恶性肿瘤的血液高凝状态可以分为与肿瘤本身有关的因素、肿瘤患者自身情况及抗肿瘤治疗相关因素等。
1．1肿瘤本身的因素
1．1．1肿瘤分化程度癌症患者肿瘤分化程度与VTE有直接关系，低分化患者6个月后发生VTE的概率要高于高分化者，且低分化肿瘤患者有较高的D-二聚体水平、白细胞计数和较低的血红蛋白水平，因此，低分化肿瘤患者患VTE的风险较高［4］。1．1．2恶性肿瘤产生的组织因子(tissuefactor，TF)TF正常情况下只存在于血管外膜的成纤维细胞和一些基质细胞上，但在实体肿瘤细胞表面几乎均存在TF表达［5］。TF是肿瘤组织中血栓形成的始动因子，它可以释放肿瘤源性微粒进入血液循环，与肿瘤细胞异位合成的组织因子的蛋白酶配体Ⅶa结合形成有功能的TF-Ⅶa复合体［6］，激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，从而启动外源性凝血途径。1．1．3肿瘤激活癌促凝物质(cancerprococagu-lant，CP)CP是一种半胱氨酸蛋白酶，由肿瘤细胞或胚胎组织相关细胞分泌，在缺乏凝血因子Ⅶ的情况下，CP可直接激活凝血因子Ⅹ，从而激活凝血系统。肿瘤细胞可直接释放CP，它可以作为前凝血剂激活血小板，其活性可以促进血栓形成。研究证实CP的存在与血栓性疾病的活动有密切关系［7］。1．1．4肿瘤直接或间接造成的血管损伤血管内皮损伤与血栓形成的关系已经证实。恶性肿瘤血管内皮损伤因素有多种:肿瘤细胞直接侵犯血管壁，使血管内皮损伤，抗血栓形成能力下降;肿瘤对血管壁的压迫;肿瘤体积达到一定程度会处于一种缺氧状态，血管内皮在缺氧状态下造成损伤。肿瘤细胞在合成和释放多种因子时可直接或间接激活凝血系统，并降低纤溶活性，导致患者出现高凝环境。10%～30%的肿瘤患者在其病程中发生血栓形成，是非肿瘤患者的7倍血栓形成，是仅次于肿瘤本身引起肿瘤患者死亡的第2位原因［8］。
1．2与肿瘤治疗相关的因素
肿瘤的常见治疗方式有手术治疗、化学治疗、放射治疗、分子靶向治疗及介入治疗等，这些治疗手段以及治疗过程中的置管治疗如中心静脉置管等均可增加血栓形成的风险。某些实体瘤和血液肿瘤患者风险很高，且接受化学治疗、放射治疗、手术、发生肿瘤转移和有遗传性血栓栓塞倾向患者的风险更高。1．2．1手术治疗肿瘤患者术后发生深静脉血栓形成(deepveinthrombosis，DVT)、肺栓塞(pulmona-ryembolism，PE)的危险性较非肿瘤术后患者明显升高，这与术后血管内皮下TF暴露、促凝活性细胞因子释放及术后患者活动减少血流淤滞有关。1．2．2放射治疗放射治疗会使血管坏死、闭塞，Schreiber等［9］报道了放射治疗引起的腋静脉和锁骨下静脉栓塞的病例，这可能与放射治疗直接损伤血管内皮有关，或放射治疗导致了肿瘤细胞促凝炎性细胞因子的释放。1．2．3化学治疗肿瘤患者伴血栓形成风险升高4．1倍，而化学治疗者则升高6．5倍，在所有VTE患者中，肿瘤患者占20%，其中接受化学治疗的患者占所有VTE患者的13%;化学治疗在杀伤肿瘤细胞的同时对血管内皮也会造成杀伤作用，接受化学治疗患者也有较高的血栓发生率，住院肿瘤患者静脉血栓的发生率高出一般人群［10］。细胞毒性化学治疗药物可促进或加重血栓形成，机制为:(1)肿瘤细胞死亡后可释放促凝物质和炎性细胞因子;(2)化学治疗药物引起血管内皮损伤，启动内皮促凝机制;(3)化学治疗药物可降低抗凝物质如蛋白C、蛋白S水平，增加Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂水平。1．2．4抗肿瘤治疗的辅助因素血管内导管植入可直接损伤血管内皮，也可导致炎症发生，进一步损伤血管内皮。化学治疗辅助液体如高渗糖、脂肪乳均会不同程度刺激静脉血管内膜，导致静脉炎和静脉血栓形成。血管内皮细胞损伤激活内源性凝血途径和外源性凝血途径，最终导致血栓发生。
1．3其他因素
1．3．1合并血小板数量及功能异常正常体内血小板通过自身结构与凝血因子相互作用，表现出黏附、聚集、释放及收缩等功能，在血栓形成的各阶段均起重要作用。恶性肿瘤患者伴血小板增多者高达30%～60%［11］，晚期肿瘤患者更常见。王胜等［12］研究显示，恶性肿瘤患者血小板各参数较正常对照组明显升高。由此可以看出，血小板在肿瘤高凝状态中发挥了重要作用。1．3．2血型或基因突变ABO血型类别不同的恶性胶质瘤患者VTE发生率显著不同，提示ABO血型可能是肿瘤患者血栓形成的危险因素;此外，凝血因子ⅤLeiden突变者出现活化蛋白C抵抗;凝血酶原基因G20210A突变者伴凝血酶升高，故这2种突变亦是肿瘤患者血栓形成的危险因素［13］。除与肿瘤本身及肿瘤治疗相关的因素外，肿瘤患者活动少、血流滞缓也为血栓形成创造了条件。总之，血液高凝状态、静脉血流滞缓、血管内皮损伤是静脉血栓形成的主要因素，单一因素可能致血栓形成，但更多是因素综合作用的结果。
2诊断
VTE包括DVT、PE及动脉血栓事件，已经成为肿瘤患者第2死因［14］，下肢深静脉是血栓发生最常见部位，因为下肢静脉缺乏瓣膜，血流相对缓慢，另外比目鱼肌静脉窦内的血流依靠肌肉收缩作用向心回流，静脉瓣膜袋也是血栓形成的易发部位。在血栓形成前状态或者血栓形成早期确诊并给予积极干预，对恶性肿瘤诊断与合理治疗有重要意义。
2．1实验室诊断
血液指标:关于恶性肿瘤合并血栓尚无明确、统一的诊断标准，参照1999年第七届全国血栓与止血学术会议讨论稿中的“弥漫性血管内凝血前期诊断参考标准”，诊断标准如下:(1)凝血酶原时间缩＞3s;(2)部分活化凝血酶原时间缩短＞3s;(3)纤维蛋白原水平＞50g•L－1;(4)D-二聚体水平＞300μg•L－1;(5)血小板＞300×109L－1。以上指标有2项或2项以上异常者诊断为血液高凝状态。其中D-二聚体的价值不容忽视，它是交联纤维蛋白的降解产物，急性血凝块形成激活凝血及纤溶系统可表现为D-二聚体水平升高。因此，在急性PE及DVT情况下，D-二聚体很少处于正常水平。基于D-二聚体对PE阴性预测值较高，阳性预测值较低，D-二聚体水平正常无法排除PE诊断，但其作为急性PE初筛指标已得到公认。因此，疑似PE患者均应检测D-二聚体，作为排除诊断的指标。王兆钺［15］指出，在动脉血栓、肿瘤与多种疾病中，D-二聚体可作为辅助诊断的指标。D-二聚体在可切除直肠癌中结合癌胚抗原测定可作为一个强有力的预后指标［16］。研究表明，检测凝血酶生成有助于识别静脉血栓高危癌症患者，一项在新诊断癌症患者或癌症缓解后进展患者中进行的前瞻性观察性队列研究的主要终点是随访2a内客观确认的症状性或致死性VTE的发生，结果显示，检测凝血酶生成可能有助于识别高VTE风险癌症患者，测定总体易栓倾向的实验室检查可能有助于评估VTE危险［17］。
2．2无创性仪器检查
2．2．1彩色超声检查原理是利用Doppler效应，当超声波束穿过流动血液时，其频率会随血流速度变化而变化，超声波探头放在血管体表位置时会发出响声，血流中断时响声消失。优点是无创，但血栓较小或血栓形成早期血流变化不大时易漏诊。该方法简单易行，可反复检查，价格适中，常用于诊断和治疗后随访，是诊断下肢静脉血栓的主要手段之一。2．2．2放射性同位素检查敏感性高，可用于各期血栓诊断和筛查。原理是血栓摄取碘125标记的人体纤维蛋白原、形成的放射性可从体表扫描出来，准确率比较高。2．2．3电阻抗体积描记法其原理是利用呼吸对下肢静脉的影响，电阻抗体积描记法可以测出小腿容量的改变，这种检查对较大静脉血栓形成的准确率高，而对较小静脉血栓形成诊断不满意。
2．3其他诊断方法
Hippisley-Cox等［18］研发证实了评估VTE风险的风险预测法，已开发验证1个风险预测模型，量化的绝对风险血栓形成在1～5a以上。量化方法是应用简单的临床变量或医师的定期记录，通过全科临床计算机系统统计量，用于评估患者在住院之前或开始药物治疗可能存在的VTE风险。癌症患者VTE的风险不同，其影响因素很多，包括癌症类型、治疗及有无合并疾病。Khorana等［19］利用2700例癌症患者的前瞻性观察试验数据制作1个风险评分模型，得分范围为0～7分，分数越高表明VTE风险越高，从此模型中可以看出，随访时间中位数为2．5个月，低度危险患者(0分)VTE发生率为0．3%，中度危险患者(1或2分)VTE发生率为2．0%，高度危险患者(≥3分)VTE发生率为6.7%。Ay等［20］研究确认了该模型判断癌症患者VTE风险高低的能力。总之，临床医师特别是肿瘤科医师有必要了解肿瘤患者的高凝状态与血栓风险，需要医师有较宽的知识面和足够的耐心、细心去做相关临床工作，提高肿瘤患者血栓的诊断率，使其得到及时治疗，提高其生活质量，争取较满意的预后。
作者：陈国荣 单位：新乡医学院第三附属医院肿瘤内二科
