【摘要】类固醇糖尿病是一种特殊类型糖尿病，其发病机制可能与肠促胰素作用受损有关。基于肠促胰素的治疗能提高类固醇糖尿病患者的肠促胰素效应，可能对其治疗有益。笔者对基于肠促胰素治疗类固醇糖尿病的个案报道及临床研究进行了总结。
【关键词】糖尿病；糖皮质激素；肠促胰素
【中图分类号】R587.1【文献标志码】A【文章编号】1672-3384(2016)02-0005-04
类固醇糖尿病是一种特殊类型糖尿病。既往无糖尿病患者糖皮质激素治疗后约56%出现高血糖，长期使用糖皮质激素发生糖尿病的风险是未使用者的1.4~2.3倍[1-2]。糖皮质激素降低胰岛素敏感性，升高胰高糖素水平，因此类固醇糖尿病的发生可能与肠促胰素作用受损有关。基于肠促胰素的治疗能提高类固醇糖尿病患者的肠促胰素效应，可能对其治疗有益。
1类固醇糖尿病的治疗现状
类固醇糖尿病患者的血糖特点为餐后血糖明显升高而空腹血糖仅轻度升高[3]。目前类固醇糖尿病的治疗类似2型糖尿病，除了生活方式干预外，轻度高血糖患者可口服降糖药，如二甲双胍、α－糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类或磺脲类。对于口服降糖药血糖控制不佳者常需要速效胰岛素治疗[2]。胰岛素治疗存在一定问题，包括注射次数过多和体重增加等。体重增加加重胰岛素抵抗，胰岛素需要量增加，体重进一步增加，呈恶性循环。而且由于糖皮质激素的剂量随患者病情变化而调整，也进一步影响了临床准确使用胰岛素的剂量。
2类固醇糖尿病的病理基础
糖皮质激素通过糖皮质激素核受体调节基因表达而影响β细胞葡萄糖的摄取和代谢，导致胞浆Ca2+对胰岛素分泌颗粒的胞吐作用下降[4]。糖皮质激素活化GLP-1生成细胞的糖皮质激素受体，减少GLP-1生成细胞葡萄糖依赖的GLP-1分泌。这可能是类固醇糖尿病的病理生理机制之一[5]。糖皮质激素的代谢影响发生于餐后，这与糖皮质激素对肝脏、骨骼肌和脂肪组织的抗胰岛素作用有关。糖皮质激素的短期暴露降低GLP-1的促胰岛素分泌作用[6]。健康男性经口服37.5mgd-1泼尼松干预12d，糖耐量异常，出现明显胰岛素抵抗，肠促胰素效应下降40%~70%（尤其在发生糖尿病患者中肠促胰素效应显著下降）[7-8]。Eriksen等[9]对19例健康、正常糖耐量的2型糖尿病1级亲属的葡萄糖钳夹试验表明，糖皮质激素使用致2型糖尿病高危个体出现胰岛素抵抗，进而减少肠促胰素的促胰岛素分泌作用。后者并不是由于β细胞最大分泌能力下降，而是肠促胰素早期时相促胰岛素分泌减少所致，表明类固醇糖尿病可能与肠促胰素作用受损有关（表1）。
3肠促胰素的药理作用
基于肠促胰素的治疗包括胰高糖素样肽受体激动剂（glucagonlikepolypeptide-1receptoragonists，GLP-1RA）和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。GLP-1RA呈葡萄糖浓度依赖性降低血糖，可促进胰岛素分泌与合成，抑制胰高糖素分泌和食欲、摄食及胃排空，并有助于血压、血脂的控制。DPP-4抑制剂能升高内源性GLP-1，进而抑制胰高糖素水平。体外实验[10-11]表明，糖皮质激素诱导小鼠β细胞凋亡，exendin-4能够预防地塞米松所诱导的β细胞凋亡。动物实验[12]表明利拉鲁肽能够延缓糖皮质激素给药小鼠的体重增加和肝脏脂肪沉积，通过降低餐后血糖而改善血糖控制，保护β细胞功能。一项随机、安慰剂对照、双盲、交叉研究[13]观察了8例健康男性对比使用安慰剂+生理盐水、泼尼松+生理盐水、泼尼松+艾塞那肽治疗后胰岛素分泌及胰岛素敏感性变化。研究表明艾塞那肽能预防泼尼松所致急性糖代谢受损，有助于恢复泼尼松所致的β细胞功能受损。
4肠促胰素治疗类固醇糖尿病的临床应用
目前临床中基于肠促胰素治疗类固醇糖尿病多为个案报道（表1）。GLP-1葡萄糖依赖性促胰岛素分泌和抑制胰高糖素的作用在类固醇糖尿病的治疗中发挥了作用。Ritzel等[14]报道了1例Cushing病患者经包括口服降糖药和胰岛素皮下注射的传统降糖治疗HbA1c仍超过11%，静脉注射GLP-1后患者血糖降至正常。Matsuo等[15]报道了4例2型糖尿病患者在使用糖皮质激素后血糖明显升高，经艾塞那肽治疗血糖控制平稳。国内陈晔[16]报道了1例类固醇糖尿病患者经联合使用利拉鲁肽、胰岛素和二甲双胍治疗，血糖达到理想控制。不同糖皮质激素的半衰期不同，对血糖高峰的影响不同，艾塞那肽的使用时间可以根据患者的血糖特点个体化调整。但需要注意，艾塞那肽治疗可能延缓氢化可的松吸收而导致垂体功能减退患者出现肾上腺皮质功能不全。Fujita等[21]报道使用艾塞那肽后立即口服氢化可的松，其Cmax减低40%，tmax从90min延长至240min。而餐前口服氢化可的松，餐后1.5h注射艾塞那肽则不影响氢化可的松的Cmax和tmax，患者肾上腺皮质功能不全症状缓解且血糖控制理想基于肠促胰素治疗糖皮质激素所致糖尿病方面，也有使用DPP-4抑制剂的观察。2010年，Yanai等[17]个案报道了二甲双胍、吡格列酮联合西格列汀改善类固醇糖尿病患者餐后血糖控制。vanGenugten等[18]设计了双盲2×2随机对照研究，观察西格列汀在预防男性代谢综合征患者类固醇糖尿病中的作用。患者持续口服泼尼松龙30mgd-114d后，餐后血糖曲线下面积升高17%，餐后胰高糖素曲线下面积升高50%，第一和第二时相C肽分泌降低。泼尼松联合使用西格列汀的患者中β细胞功能及餐后胰高糖素水平均未受影响。可见，西格列汀的使用能改善糖皮质激素治疗的代谢综合征患者的胰岛功能，但不能预防糖皮质激素所致的血糖受损。Ohashi等[19]观察了11例长期服用泼尼松的慢性肾脏病患者服用阿格列汀后的血糖变化，研究表明阿格列汀能够改善慢性肾脏病患者中糖皮质激素所致的高血糖。最近一项回顾性队列研究[20]观察了西格列汀对口服糖皮质激素的糖尿病患者代谢参数的影响，研究表明经过6个月的西格列汀单药或联合治疗，患者的血糖和糖化血红蛋白明显下降，体重减轻。患者基线糖化血红蛋白越高，糖化血红蛋白的改变越显著，与糖皮质激素的使用剂量无关。
5小结
肠促胰素类似物在类固醇糖尿病患者中的作用与其在2型糖尿病患者中的作用类似，其在类固醇糖尿病中的疗效值得期待。有必要设计临床试验以研究GLP-1RA或DPP-4抑制剂治疗类固醇糖尿病的适应症和疗效，为类固醇糖尿病患者的血糖控制提供更多的循证证据。
作者：张妲 杨彩哲 关小宏 单位：解放军空军总医院内分泌科
