1急性肝功能损伤的治疗
体外循环直视心脏术后肝功能严重损害发生率远较脑、肺、肾等器官低，易被心、脑、肾等并发症所掩盖，但一旦发生预后极差。其发病机制有全身炎性反应和缺血再灌注损伤两种观点，但MorariuAM等[3]对临床这类患者术后心、肺、肾、肝等器官的损伤进行了研究，发现其损伤既有全身炎性反应的因素，又有缺血再灌注的影响。麻醉、手术创伤、大量输血、术中低灌注状态、术后发生低心排等均是体外循环下所致急性肝损伤的主要因素。本例患儿既往无明显肝功能异常史，无肝炎病毒感染，原发病为CCCA，在全麻体外循环下行“右室双出口矫治、主动脉弓离断矫治术”，术后次日肝功能检查AST1009.5U/L、ALT503.0U/L，且总胆红素明显增高，凝血功能异常表现，提示出现ALF。临床药师认为，针对ALF的治疗，要控制原发疾病，并积极防治各种并发症。ALF主要的并发症有肝性脑病、脑水肿、凝血功能异常、消化道出血、肝肾综合征、感染等。临床药师根据该患儿实际情况给出以下建议。
1.1积极控制原发病。CHD患儿的病因治疗，首先应解除患者肝脏缺血缺氧的诱因，给予吸氧、辅助呼吸等治疗；同时予以强心、利尿等措施改善心功能，确保充分的肝脏血流，减轻肝脏及胃肠缺血状况。患儿入院时体质量6.5kg，临床药师因此建议给予20mg多巴胺（3mg/kg，加氯化钠注射液至50ml）+0.06mg肾上腺素（0.01mg/kg）改善心功能，同时给予呋塞米3mg利尿（小儿最大日剂量6mg/kg）、前列地尔0.5μg改善微循环，临床医师采纳药师意见。同时临床药师注意到，该患儿年龄偏小、体质量偏轻，术后又并发ALF，药物安全剂量的不确定性是出现不良反应的高危因素。因此，在患儿使用血管活性药物、利尿药时，临床药师密切监测患儿心率、血压等基础生命体征以及尿量的变化，必要时根据患儿肝肾功能及监测的指标变化情况调整药物剂量。
1.2促进肝细胞再生与减轻高胆红素血症。ALF患者在积极控制原发病的同时，应对防治肝细胞损伤、促进肝细胞再生、高胆红素血症等采取有效的治疗措施。肝功能损伤时肝脏合成白蛋白的功能出现障碍，给予适量补充白蛋白，可以促进肝细胞再生，并能提高血浆胶体渗透压，防治腹水和脑水肿的发生与发展[4]。同时，白蛋白能结合阴离子和阳离子，可以输送不同的物质，也可以将有毒物质送到解毒器官，具有运输和解毒作用。白蛋白还可以与胆红素结合，从而减轻高胆红素血症。此外，由于组织蛋白和血浆蛋白可互相转化，在氮代谢障碍时，白蛋白可作为氮源为组织提供营养。本例患儿术后复查肝功能：TBIL85.1μmol/L、DBIL31.1μmol/L、IBIL54.0μmol/L、AST1009.5U/L、ALT503.0U/L，提示出现肝功能损伤、高胆红素血症。6月7日辅助检查：总蛋白（TP）55.5g/L、白蛋白（ALB）37.0g/L、球蛋白（GLB）18.5g/L、前白蛋白（PA）63.5mg/L，提示出现低蛋白血症。因此，临床药师结合本例患儿的实际情况，建议给予20％人血白蛋白以促进肝细胞的修复、防治脑水肿的发生和降低高胆红素血症，还可以纠正因无蛋白饮食导致的负氮平衡。临床药师了解到人血白蛋白在小儿急性肝功能损伤时的日用量，一般不超过0.5～1g/kg，因此积极与医师沟通，建议给予患儿人血白蛋白5g/次，每日1次。通过观察患儿皮肤黄染、营养状况、监测胆红素水平和肝酶变化，评估白蛋白疗效。6月17日，患儿各项指标明显改善，建议停用白蛋白，医师采纳药师意见。
1.3防治缺血再灌注损伤与保肝治疗。如前文所述，缺血再灌注损伤是ALF发生的重要机制之一，而还原型谷胱甘肽是自然界广泛存在的含有巯基（SH）的三肽，主要存在于细胞中，在多种细胞生化功能中起作用。还原型谷胱甘肽是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及磷酸丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢。它能激活体内SH酶等，促进碳水化合物、脂肪及蛋白质的代谢。还原型谷胱甘肽还可通过巯基与体内的自由基结合，促进易代谢的低毒化合物的形成，因此对部分外源性毒性物质具有减毒作用。在防治缺血再灌注损伤方面，还原性谷胱甘肽可通过直接清除自由基、减少自由基生成、调节离子分布、抑制细胞因子合成、减少效应细胞活化、减轻靶细胞损伤、调节凋亡相关基因的平衡等机制，协助机体对抗缺血再灌注损伤[5]，同时可以起到保肝治疗的作用。由于该药说明书无确切的婴幼儿使用的剂量，临床药师根据Fried公式（婴儿给药量＝月龄×成人量/150），建议给予患儿还原性谷胱甘肽0.1g/次，每日1次，静脉输注。临床药师认为还原性谷胱甘肽无确切婴幼儿使用剂量，其说明书又明确规定对于新生儿、早产儿、婴儿和儿童应谨慎用药，因此积极与医师、护士沟通：如果该药在使用过程中患儿出现皮疹、面色苍白、血压下降、脉搏异常等情况，应立即停药。
1.4消化道出血的治疗方案。出血是ALF常见并发症之一，其中胃肠道出血最为常见。ALF患儿肝脏纤维蛋白原及其他肝源性凝血因子合成减少、消耗增加，且常伴血小板数量和功能异常，故多有出血倾向[6]。ALF患者易出现消化道出血，可能与肝脏细胞自身损伤、应激性反应、胃肠道缺血缺氧、肠道菌群紊乱致肠源性毒素分泌增加，破坏肠壁黏膜与内源性维生素K合成不足等原因有关。6月9日，患儿出现血性大便，急查血常规提示PLT65×109L－1，凝血项提示国际标准化比值（INR）1.3、凝血酶原时间（PT）15.8s、D-二聚体（DD）4899.0μg/L，考虑消化道出血可能，立即给予奥美拉唑、奥曲肽和维生素K，同时输注冰冻血浆200ml、血小板1u。在质子泵抑制剂（PPIs）等药物的选择方面，临床药师考虑目前儿童使用的主要是奥美拉唑和兰索拉唑；新一代的PPIs如泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑，尽管在成人的长期使用中证实其抑酸作用更强、疗效更好，可能的不良反应和药物相互作用更低，但在儿童患者中的使用尚需更多的临床试验数据来证明其有效性和安全性。奥美拉唑主要在肝脏中经细胞色素P450（CYP）酶系完全代谢，但并不是肝功能受损患者的绝对禁忌证，在密切监测肝肾功能的前提下，可以按临床需要给药。因此，临床药师建议给予该患儿临床证据更加充分的奥美拉唑进行治疗，同时给予补充维生素K。关于PPIs在胃肠道出血中的应用，已在很多消化道出血的专家共识和指南中被广泛推荐。近年来，抑酸就是止血，这一观点已在临床上被广泛接受。PPIs用于治疗消化道出血的机制，主要是PPIs可以恢复PLT凝集功能，使凝血反应得以进行；另一方面，由于PPIs持续抑制胃酸分泌，使胃内pH升高，从而使胃蛋白酶活性降低，纤维蛋白血栓溶解受到抑制，稳定已形成的血栓。另外，奥曲肽与PPIs联合应用治疗消化道出血，具有止血迅速、再出血率低及不良反应少、安全等优点。因为奥曲肽可以抑制胃泌素及胃酸分泌，减少胃酸对胃肠黏膜的刺激，促进伤口愈合，能显著减少内脏血流，减少胃肠蠕动，促进胃肠黏膜的修复，从而起到控制消化道出血的作用。临床药师对患儿消化道出血的监护尤为谨慎。在PPIs的选择上，临床药师积极与医师沟通，向其详细地说明了同类药物特点，最终临床医师采纳了药师建议。在治疗效果的监护上，临床药师每天及时查看患儿的血压、心率、体温等基础生命体征，同时密切监测患儿PLT、凝血功能的变化情况以及输血时的溶血反应、其他药物的不良反应。更为关键的是，临床药师在得知患儿术后次日出现ALF时，即开始关注该患儿后续并发症的情况，通过与医师一起密切监测，才能尽早发现患儿消化道出血并及时给予治疗。
2抗感染药物的选择
CHD患儿因免疫力低下、器官发育不完善、肺部过度充血等原因，极易发生肺部感染，尤其是CCCA患儿，常须行体外循环术。这类患儿因病情较重，术后往往需要给予气管插管等辅助通气措施，并发肺部感染风险进一步提高。因此，临床药师在监护该患儿时，密切观察其吸氧浓度、呼吸频率、氧饱和度、血气变化等指标变化情况；同时考虑到体温、血象的波动与感染相关性较高，但该患儿年龄较小、免疫力低下、存在消化道出血等情况，即使存在严重的感染，其体温、血象也不一定会出现较大的波动。临床药师从氧和指数、体温、血象、基本生命体征、胸片、临床痰液标本等多方面综合判断，并及时与医师沟通患儿病情变化，确保肺部感染一旦出现，尽早采取治疗措施。该患儿在术后第5天，出现发热、血象偏高、胸片提示片状模糊影、听诊肺部明显湿啰音等，提示肺部感染可能。体外循环术因操作和伤口暴露时间长、术后并发症较多、须中国药房杂志简介详见
3讨论
本例患儿，入院后诊断为CCCA：右室双出口、主动脉弓离断。在CCCA患儿中，单一的“右室双出口”或“主动脉弓离断”，都是非常复杂的情况；同时合并两种畸形，使得手术更为复杂，体外循环辅助的时间更长，对患儿全身各个脏器功能的影响更大。该患儿体质量轻、手术野局限，体外循环辅助378min，总手术时间持续近8h，术后出现ALF、肺部感染等并发症。这些并发症如果不及时采取正确的治疗措施，就会延长住院时间，增加住院费用，严重者甚至威胁患儿生命，导致死亡。但是婴幼儿在用药过程中，比成人更加复杂，风险性更高。因为婴幼儿从解剖结构到生理生化功能都处于不断发育时期，且在不同的阶段表现出与年龄相关的规律性，其药动学和药效学特征与成人相比差异显著，不仅可能存在量的差别，甚至可能产生质的差别。CHD患儿更是由于其特殊的生长发育情况，又与普通患儿存在一些差异。本例CCCA患儿术后出现多器官功能损伤，在药物治疗方面对临床医疗团队提出了更高的要求。总结本例患儿的治疗过程，临床药师在药物的选择上，给临床医师提出了较多的建议，并均被采纳，最终的疗效也说明药师的建议是安全有效的。临床药师按照不同的治疗方案，对患儿进行了有针对性的药学监护。特别是临床药师在患儿术后出现ALF后，即开始对患儿肺部感染和消化道出血等并发症的发生给予提前关注，才能及时与医师一起制订有效的治疗措施。
作者：黄金柱 温悦 卢来春 单位：第三军医大学第三附属医院药剂科
