目前国内外对ｃＴ１－２Ｎ０期乳腺癌在腋窝淋巴结超声诊断为阴性这一前提下的研究未见相关报道，本研究拟通过探讨ｃＴ１－２Ｎ０期乳腺癌患者临床及病理因素与存在腋窝淋巴结转移的关系，阐明在超声诊断为阴性前提下乳腺癌腋窝淋巴结的转移规律，发现乳腺癌腋窝淋巴结转移的危险因素，为其提供选择正确的腋窝处理方式，从而指导乳腺癌患者的个体化治疗。
１资料与方法
１．１一般资料
回顾性分析本科室于２００６年１月—２０１３年１２月收治的２３７８例原发性乳腺癌患者的临床病理资料，其中符合入组标准者共６８７例（２８．９％）。入组标准：ｃＴ１－２期、腋窝临床查体和超声检查阴性、无远处转移的原发性乳腺癌患者。所有入组患者均于术前接受腋窝超声检查，并排除腋窝检查结果为阳性、行术前腋窝淋巴结穿刺活检或接受新辅助治疗者。保乳术、乳房全切术及一期重建分别为１５２例、５３０例和５例，２６１例行ＳＬＮＢ，其中５９例因ＳＬＮ阳性而接受补充性腋窝淋巴结清扫术（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙａｘｉａｌｌｙｌｙｍｐｈｎｏｄｅｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ，ＣＡＬＮＤ），４２６例接受ＡＬＮＤ。术后病理：５３１例腋窝淋巴结为阴性，５例为孤立细胞团，１２例微转移，１３９例宏转移，腋窝淋巴结转移率为２２．７％（１５６／６８７）。临床病理特征包括年龄、病灶分布、ｃＴ分期、ｐＴ分期、病理分型、脉管浸润、神经浸润、雌激素受体（ＥＲ）、孕激素受体（ＰＲ）、ＨＥＲ－２、Ｋｉ－６７和分子分型等。见表１。术后给予常规辅助治疗。
１．２超声仪器、检查方法和诊断标准
东芝ＡｐｌｉｏＸＧ７９０彩色超声诊断系统，线阵探头频率４～９ＭＨｚ。受检者仰卧，双上肢外展，双手置于头部，充分暴露双侧腋窝后扫查；观察指标包括淋巴结形态、长短径、皮质形态、皮质最宽处厚度、淋巴门结构、淋巴结内部及周边血流分布。超声诊断阴性淋巴结特点：肾形，皮质呈薄而均一的低回声，淋巴结门呈内凹形的脂肪样高回声，长径长度通常是短径长度的２倍，最大径通常小于２ｃｍ［３］。超声诊断阳性淋巴结特点：整体呈饱满圆球形的明显低回声，纵横比缩小，脂肪样淋巴结门模糊不清、消失或被取代，正常的门型血流分支受压，形成周边型或混合型血流，皮质增厚＞３ｍｍ、呈不对称性或偏心性、不规则或分页状低回声，边界不清或带有毛刺，通常增大或相互融合，周边水肿［３－６］。
１．３病理检查方法和诊断标准
术前用巴德针或麦默通旋切刀穿取乳腺肿物组织进行术前病理检查，ＳＬＮ结定位选用蓝染料和／或锝９９硫胶体法，术中切除ＳＬＮ为冰冻切片检查。ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ－２和Ｋｉ－６７的表达由免疫组织化学方法判断。本研究将ＥＲ或ＰＲ＞１％为激素受体表达阳性；Ｋｉ－６７以１４％为界值；定义ＨＥＲ－２（－）或ＨＥＲ－２（＋）为阴性，ＨＥＲ－２（和）为阳性，采用ＦＩＳＨ法进行判断。ＨＥ染色法判断为阴性的淋巴结再采用免疫组织化学方法判断，＞２．０ｍｍ为宏转移，０．２～２．０ｍｍ为微转移，＜０．２ｍｍ为孤立细胞团，本研究均定义为淋巴结阳性。
１．４统计学分析
采用ＳＰＳＳ１９．０软件进行统计学分析。计数资料组间比较采用χ２检验。利用χ２检验分析影响腋窝淋巴结转移的临床病理特征。利用Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析分析临床病理特征对腋窝淋巴结发生转移的风险。选用赋值方法：腋窝淋巴结（阳性为１，阴性为０），年龄（＜３５岁为１，≥３５岁为２），病灶分布（乳头乳晕区为１，多中心为２，单个象限为３），ｃＴ分期（ｃＴ２为１，ｃＴ１为２），ｐＴ分期ｐＴ（ｐＴ１ｃ２为１，ｐＴ０－１ｂ为２），病理分型（浸润性导管癌为１，非浸润性导管癌为２），组织学分级（２～３级为１，１级为２），核分级ＭＢＮＧ（２～３级为１，１级为２），脉管浸润（有为１，无为２），神经浸润（有为１，无为２），ＥＲ（阳性为１，阴性为２），ＰＲ（阳性为１，阴性为２），ＨＥＲ－２（阴性为１，阳性为２），Ｋ－ｉ６７（≥１４％为１，＜１４％为２），分子分型（Ｌｕｍｉｎａｌ型为１，非Ｌｕｍｉｎａｌ型为２）。以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。
２结果
２．１乳腺癌临床病理特征与腋窝淋巴结转移的单因素分析
①年龄与腋窝淋巴结转移的关系：本组患者中，年龄＜３５岁者转移率较高，组间比较差异有统计学意义（Ｐ＝０．０２３）。②病灶分布与腋窝淋巴结转移的关系：本组患者中，组间比较差异无统计学意义（Ｐ＝０．３７６）。③临床Ｔ分期及病理Ｔ分期与腋窝淋巴结转移的关系：本组患者中，ｃＴ２者转移率较高，组间比较差异有统计学意义（Ｐ＝０．００１）；ｐＴ１ｃ２者转移率较高，组间比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）。④病理分型与腋窝淋巴结转移的关系：本组患者中，浸润性导管癌与浸润性小叶癌转移率较高，组间比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）。⑤组织分级、核分级与腋窝淋巴结转移的关系：本组患者中，组织分级组间比较差异无统计学意义（Ｐ＝０．０６１）；核分级组间比较差异无统计学意义（Ｐ＝０．３９８）。⑥脉管浸润、神经浸润与腋窝淋巴结转移的关系：本组患者中，有脉管浸润者转移率较高，组间比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）；有神经浸润者转移率较高，组间比较差异有统计学意义（Ｐ＝０．０１８）。⑦ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ－２、Ｋｉ－６７和分子分型与腋窝淋巴结转移的关系：本组患者中，ＥＲ阳性者转移率较高，组间比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）；ＰＲ阳性者转移率较高，组间比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）；ＨＥＲ－２组间比较差异无统计学意义（Ｐ＝０．３１６）；Ｋｉ－６７组间比较差异无统计学意义（Ｐ＝０．３７２）；Ｌｕｍｉｎａｌ型者转移率较高，组间比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）。
２．２临床病理特征与腋窝淋巴结转移的多因素分析
年龄＜３５岁、ｃＴ２、浸润性导管癌、存在脉管浸润和Ｌｕｍｉｎａｌ型是腋窝淋巴结转移的独立危险因素（ＯＲ值分别为：３．４４０、１．７７０、３．３９７、７．４３４和２．２１２，均Ｐ＜０．０５）。见表２。
３讨论
文献［５］报道：腋窝淋巴结超声诊断的阴性预测值为８７．４％。本研究超声诊断的阴性预测值为７７．３％（５３１／６８７），若将孤立细胞团定义为阴性，则超声诊断的阴性预测值为７８．０％（５３６／６８７）。目前超声诊断的阴性预测值还未达到临床需求，需进一步分析临床病理因素对腋窝淋巴结转移的影响。Ｏｒｕｃｅｖｉｃｄ等［７］发现：年龄＜３５岁者的腋窝淋巴结转移率高，为５９％，即使Ｔ１期也有较高的转移率。雌激素可促使对其敏感性高的乳腺组织发生恶变，孕激素刺激乳腺细胞增殖和血管生成，导致乳腺癌细胞的生长和转移扩散，年轻患者较年老者具有激素水平高的优势，而更易出现早期的腋窝淋巴结转移。本文作者认为：腋窝淋巴结转移率与肿瘤原发灶的位置有关，其与直接指向腋窝的淋巴引流丰富度有关。乳腺淋巴管主要分布于皮肤，尤以乳头乳晕区最为丰富，多中心原发灶的淋巴管分布广泛，外上象限者靠近腋窝淋巴结，因而肿瘤细胞沿淋巴管转移至腋窝淋巴结的几率较大。本研究中外上象限者转移率较低，可能与以下因素有关：原发灶位于腺体实质内，远离皮肤丰富的淋巴管，而腺体实质内淋巴管较少；原发灶位置较深，其淋巴引流至胸肌筋膜，导致内乳淋巴结转移［８］；多因素分析结果表明：乳头乳晕区和多中心病灶不是腋窝淋巴结转移的独立危险因素，可能与病例数目较少有关，仅占全部病例的３．８％（２６／６８８），有待扩大样本量后再行论证。ｃＴ是乳腺癌临床分期的重要组成部分之一，本研究结果与以往文献［９］报道一致；同时本研究结果显示：ｐＴ分期越高，腋窝淋巴结转移率越高，两者之间呈线性关系。直径较大的原发灶易于突破基底膜，形成浸润灶，当此类肿瘤临近皮肤或乳头乳晕区时，因有较丰富的淋巴管引流，导致肿瘤细胞出现淋巴转移。研究者［１０－１１］认为：病理分型影响腋窝淋巴结转移，其中浸润性导管癌的危险性最高，浸润性小叶癌的危险性次之。这可能与其生长方式有关，浸润性导管癌不断突破边界形成巨大浸润灶，存在脉管浸润的机率较高，而浸润性小叶癌沿原有组织结构浸润生长，存在脉管浸润的机率较低。浸润性导管癌是乳腺癌中最常见的病理类型，应予以重视。组织学分级与腋窝淋巴结转移的相关性较低。Ｔｓｅｎｇ等［９］认为：组织学分级与肿物直径的相关性较高，从而间接地影响腋窝淋巴结转移的可能性较大。组织学分级与腋窝淋巴结转移的关系还需进一步研究。脉管浸润提示肿瘤细胞突破脉管基底膜向瘤外组织转移是恶性肿瘤生物学行为的重要表现之一。本研究结果与以往文献［９］报道一致。同时，神经浸润阳性也是恶性肿瘤生物学行为的重要表现之一。因此，脉管和神经浸润增加了腋窝淋巴结转移的危险。本研究中，ＥＲ、ＰＲ、ＨＥＲ－２和Ｋｉ－６７与腋窝淋巴结的转移无关，而Ｌｕｍｉｎａｌ型是腋窝淋巴结转移的独立危险因素。通常乳腺癌细胞分化越好，细胞功能越接近正常，则其细胞上的ＥＲ及ＰＲ表达水平越高，非激素依赖性的乳腺癌分化程度较低，侵袭性较强，本研究与此相反，与Ｌｉ等［１０］和Ｔａｎ等［１１］的研究一致。ＨＥＲ－２与腋窝淋巴结转移的相关性较低，本研究结果与相关文献［１２］报道一致。Ｔｓｅｎｇ等［９］认为：ＨＥＲ－２阳性与肿物大小及组织分级相关，间接地影响腋窝淋巴结转移。ＨＥＲ－２基因复制本数目的增加可导致细胞表面ＨＥＲ－２蛋白的表达升高，从而导致细胞增生速度加快，该基因的过度表达或扩增可使肿瘤更具侵袭性。Ｋｉ－６７指数决定细胞的生长分数，与肿瘤的临床进程密切相关。相关研究［１３－１５］证明：Ｋｉ－６７指数越高，发生转移的淋巴结比例越大，原发肿瘤的转移潜能越大，Ｋｉ－６７指数＞１５％或＞２０％为腋窝淋巴结转移的危险因素。本研究结果与此相反，Ｋｉ－６７指数≥１４％组发生转移的淋巴结比例为１０．３％（６３／６１１），Ｋｉ－６７指数＜１４％组为１１．４％（３４／２９９）。研究文献［１６］报道：分子分型与腋窝淋巴结转移、转移数目及病理Ｎ分期均无关系，而与肿物自身生物学特征等因素有关。以往关于三阴性乳腺癌（ｔｒｉｐｌｅｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ，ＴＮＢＣ）的研究结果具有差异，有研究［１７］认为ＴＮＢＣ型对腋窝淋巴结转移具有较低的危险性，其他研究［１８］则与之相反。而本研究中ＴＮＢＣ型腋窝淋巴结转移率明显低于Ｌｕｍｉｎａｌ型，不是腋窝淋巴结转移的危险因素。
本研究参考２０１１年Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ乳腺癌国际研讨会分子分型划分共识，出现以上结果的差异，可能与检测技术及分子分型标准不一等原因有关。综上所述，年龄、ｃＴ、病理分型、分子分型和脉管浸润是ｃＴ１－２Ｎ０期乳腺癌腋窝淋巴结是否存在转移的危险因素，其中脉管浸润最为重要。对于ｃＴ２Ｎ０期的浸润性导管癌、有神经和脉管浸润、激素受体阳性的病例，选择全乳切除术时，可考虑ＡＬＮＤ；如果选择保乳术，应进行ＳＬＮＢ，若符合Ｚ００１１的标准，可放弃ＡＬＮＤ。ｃＴ１Ｎ０期乳腺癌患者在无上述危险因素的情况下，如高龄患者，发生腋窝淋巴结转移的概率较低，是否应放弃常规的ＡＬＮＤ以及ＳＬＮＢ还有待于更加深入的研究。
作者：崔竹山 杜烨 朱珠 高品 李佳娓 范志民 单位：吉林大学第一医院乳腺外科
