新型隐球菌脑膜炎（cryptococcalneoformansmeningitis，CNM）是一种严重的中枢系统感染性疾病。我国以新生型隐球菌脑膜炎多见，近来，随着器官移植、大量免疫抑制剂的使用，导致非艾滋病患者并发CNM的比例不断上升［1］，同时健康人群并发该病也常有报道［2］，因此需要加强对CNM的进一步认识，使其早期诊断，有效治疗，降低致残率、病死率。本研究对30例CNM患者的临床特征、疗效及转归进行了分析，报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料：通过检索数据库，收集2009年8月至2016年8月于山西省人民医院住院确诊的隐球菌性脑膜炎30例，男性17例，女性13例；年龄18～65岁，青中年为主。均无明确鸽子接触史。急性起病者（＜1个月）18例，亚急性起病（1～2个月）10例，慢性起病（＞2个月）2例。合并基础疾病者15例，其中系统性红斑狼疮5例，白塞病2例，风湿性关节炎3例，肾移植者2例，2型糖尿病3例，长期使用糖皮质激素者7例，长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂者9例。1.2诊断标准：脑脊液隐球菌涂片和（或）培养阳性者为确诊病例；脑脊液涂片和培养阴性，临床存在脑膜炎症状、体征，脑脊液生化、常规异常，可除外结核性脑膜炎者为临床诊断。1.3研究方法：通过回顾性研究方法分析入选病例的流行病学资料、发病情况、临床特点、相关辅助检查、治疗及转归等资料。1.4疗效判断：①治愈：临床症状消失，脑脊液常规、生化检查正常，未找见隐球菌。②好转：临床症状好转，脑脊液常规及生化检查改善，未找见隐球菌。③无效：临床症状或脑脊液常规、生化检查恶化，或脑脊液中持续找到隐球菌或死亡。1.5统计学处理应用SPSS19．0软件进行统计学分析，计数资料以百分比（％）表示，以P＜0．05为差异具有统计学意义。
2结果
2.1临床表现：28例表现为头痛，呈进行性加重，位于前额部3例，头顶3例，颞侧15例，枕后3例，全头痛4例；发热者25例，多为低热和中度发热，仅2例为高热；发生喷射性呕吐者14例；9例有不同程度意识障碍，如嗜睡和昏迷；6例出现肢体抽搐；2例出现大小便失禁；查体脑膜刺激征阳性者24例；病理征阳性者11例；球结膜水肿者18例；合并颅神经损害者6例，其中视神经受累者3例，视神经、听神经同时受累者2例，视神经、外展神经同时受累者1例。2.2入组患者的脑脊液检查结果：初次脑脊液检查：①常规：外观均为无色透明；压力增高（＞180mmH2O）者30例，其中25例＞300mmH2O。白细胞计数正常6例，轻度增高（11～100）×106/L8例，中度增高（101～500）×106/L16例。②生化检查：蛋白定量正常6例、轻度增高（0．46～1．0g/L）10例、中度增高（1．0～2．0g/L）8例、重度增高（＞2．0g/L）6例。糖定量正常15例、降低者（＜2．5mmol/L）15例。氯化物定量正常14例、降低者（＜120mmol/L）16例。③新型隐球菌检查：首次脑脊液墨汁涂片染色阳性者仅20例，第2次腰椎穿刺墨汁涂片染色阳性者25例，≥3次腰椎穿刺脑脊液墨汁涂片找到隐球菌者30例。10例患者隐球菌转阴，其中1例为联合鞘内注射两性霉素B。2.3其他相关辅助检查结果：眼底检查视乳头水肿者9例，眼底静脉迂曲、渗出者6例，眼底出血者2例。头颅CT或磁共振（MR）提示颅内缺血病灶者10例，脑室扩大、脑积水者4例。头颅MR提示不同程度软脑膜强化者16例。2.430例入组患者的治疗及转归：初始抗真菌药物选择两性霉素B、5-氟胞嘧啶（5-FC）、氟康唑单药或联合，见表1。同时给予甘露醇、甘油果糖脱水，并加强对症支持治疗。30例患者中有2例死亡，1例因并发吸入性肺炎、感染性休克，死亡；1例因并发脑疝，呼吸、心跳停止；2例因经济原因自动出院。两性霉素B粉针剂自小剂量应用，逐渐加量，第1、2、3、4天分别为5、10、15和25mg，第5天起应用25～30mg/d维持；为减少药物不良反应，可加入地塞米松1mg；氟胞嘧啶6g/d，分4次口服；两性霉素B脂质体起始0．1mg•kg-1•d-1，逐日递增至维持量1～3mg•kg-1•d-1；氟康唑0．4～0．8g/d静脉输注；持续颅高压伴神志改变或出现颅神经损害时给予外科干预，本组队列给予腰大池持续引流者4例，给予脑室外引流1例。有1例患者因病情危重，入院后给予两性霉素B鞘内注射，使用方法为0．2mg，每周1次。2.5治疗及转归情况：见表2，其中治愈＋好转为有效。2.6不良反应：25例患者出现不同程度的药物不良反应。其中寒战、发热者5例，厌食、腹胀等胃肠道反应者4例，胸闷、心悸等心脏不适者2例，静脉炎者3例，肝功能损害者4例，肾功能损害者1例，电解质紊乱者3例，白细胞、血小板减少者各1例，过敏性皮疹者1例。
3讨论
既往认为新型隐球菌脑膜炎的发生与鸟、鸽粪接触相关［3］，而本研究的患者全部无相关接触史。本研究中合并基础病者15例，提示隐球菌系条件致病菌，发病与患者本身免疫状态有关，而由此导致的免疫功能异常和激素、免疫抑制剂的使用，可能是这类患者的易患因素［4］，无基础病者15例，提示该病在免疫健全人群中也占有相当比重，总结这类患者与其他病不同的特点，提高非AIDS的CTD诊疗水平。本研究提示隐球菌性脑膜炎的线索如下：①剧烈头痛，多为首发症状，以进行性加剧的胀痛为著，双颞侧多见，多伴恶心、喷射性呕吐；②脑脊液实验室检查中最明显的为糖降低，可出现实验室检查低于检测下限，甚至为0；③视神经、听神经，为常见的颅神经损害；④头颅CT或MR可见脑缺血病灶、脑室扩大、脑积水等表现，头颅增强MR可见软脑膜不同程度强化；⑤反复多次行脑脊液墨汁染色、隐球菌乳胶凝集试验及培养有助于确诊。⑥具有免疫缺陷疾病但人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性如移植术后、血液系统肿瘤的隐球菌性脑膜炎患者常表现为急性的脑膜炎症状和较轻的脑膜炎炎症反应［5］。⑦免疫正常的患者临床常表现为不典型的脑膜炎症状，但脑脊液检查炎症反应更明显，脑脊液白细胞计数相对较高［6］。抗隐球菌的经典方案为两性霉素B联合5-FC［7］，用药期间需密切监测药物不良反应。本研究两性霉素B从小剂量开始，逐渐加量，最后以25～30mg/d维持，为减少复发，当症状缓解、脑脊液培养转阴，且两性霉素B累计量达到2g以上，给予续贯氟康唑口服。对于重症病例，给予两性霉素B早期联合氟康唑治疗，有可能快速控制病原菌，改善预后。2周后，停用氟康唑，因两性霉素B主要与隐球菌细胞膜上麦角固醇结合，改变膜通透性而起杀菌作用，而氟康唑则抑制膜上麦角固醇的生物合成，两者具有拮抗作用［8］。两性霉素B鞘内注射，体外试验可直接杀伤脑脊液内的隐球菌及快速抑制炎症反应［9］，国内亦有成功病例报道［10］，但其不良反应严重，非危及生命重症病例暂可延缓使用，本研究入组患者中有1例因鞘内注射两性霉素B遗留尿潴留。高颅压与隐球菌性脑膜炎患者致残率、致死率呈正相关［11］。本组队列发现在抗真菌同时，给予有力的降低颅内压，可减少颅神经损害，而颅神经损伤一旦出现，如听力和视力下降，给予积极处理干预，损害也不可逆转［12］。考虑颅神经损害可能与病原菌直接损害和颅高压压迫相关，后期也许存在某种不可逆的免疫炎症介质，所以内科药物降颅内压效果欠佳时，可辅以小剂量激素［13，14］。严重者早期外科干预，如腰大池持续引流、脑室外引流等，可有效减轻颅高压，减少脑疝及颅神经损害的发生，文献［15］报道对于隐球菌性脑膜炎患者，若存在持续颅高压，不必考虑影像学是否有脑室扩大、脑积水等表现，可早期给予脑室-腹腔分流术，以减少各类并发症的发生率。通过回顾，我们不难发现，早期明确诊断、多科室协作、•264•规范足量治疗，必要时早期外科干预，降低颅高压，才是提高隐球菌性北京职称脑膜计算机期刊炎患者救治率的关键。
作者：韩斌 孙雅轩 胡风云 王建芬
