在女性人群中，乳腺癌是常见的肿瘤之一。临床乳腺癌治疗中，我们常常遇到这样一种现象，即初诊或非初诊乳腺癌患者，在治疗前或治疗过程中，部分患者在未使用过促血小板生成药物的情况下，血小板明显升高，这些患者在接受手术、化疗和／或放疗后，病情稳定时间短、复发快，有些甚至在治疗的过程中就出现进展，总体生存时间不长。这种现象提示我们，血小板数量多少与乳腺癌患者的预后有着某种关联。为此，本研究回顾性分析了我院收治的６８例乳腺癌患者的相关资料，就初次就诊时，血小板计数在患者生存及预后中的意义进行了探究，现报道如下。
１资料与方法
１．１病例筛选及临床资料
选取２００６年６月－２００９年６月我院收治的初诊乳腺癌患者共计１０３例，通过病历资料和／或电话随访确定患者的生存状况。对不能获得总生存时间、非癌症相关死亡或患血液系统疾病可影响血小板水平的患者予以剔除。最终选出６８例患者的病情资料进行回顾性分析，因部分患者在治疗过程中由于某些因素而更换治疗单位，或放弃继续治疗，或依存性较差，致使无进展生存期（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ，ＰＦＳ）无法客观统计；部分患者因经济原因，无法使用赫赛汀，故对免疫组化Ｈｅｒ－２（＋＋）的情况也未做进一步的ＦＩＳＨ检验。因此，为了保证相对足够的样本量，并以期探究其他因素对生存时间的影响，ＰＦＳ及Ｈｅｒ－２状态不纳入分析因素。６８例患者均经过病理确诊为乳腺癌，均为女性，年龄２９～７４岁，平均年龄（５５．０４±１０．４２２）岁。病理类型为乳腺浸润性导管癌６３例，浸润性小叶癌４例，乳腺鳞癌１例；Ⅰ期１０例，Ⅱ期２２例，Ⅲ期１８例，Ⅳ期１８例；淋巴结转移３３例，远处转移１８例。
１．２评定标准
总生存期指患者从被确诊为乳腺癌起，到患者死亡或生存期满５年的时间。１．３分析指标回顾性分析患者的病史及资料，汇总记录患者的年龄、性别、初次就诊时的血小板水平、肿瘤ＴＮＭ分期、ＥＲ状态以及总生存期等临床信息。１．４统计学方法使用ＳＰＳＳ１６．０对所得数据进行统计学分析，平均值采用（均数±标准差）的格式。采用Ｐｅａｒｓｏｎｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ相关性分析进行单因素分析检验，采用ｔ检验行两组间均数比较，采用Ｄｕｎｎｅｔｔ检验行多样本均数检验，取Ｐ＜０．０５为有统计学意义。
２结果
２．１生存情况
６８例患者的生存期统计范围在３～６０个月，平均时间为（３５．０３±１６．５９）个月。３年生存率３９．７１％，５年生存率１９．１１％。
２．２血小板水平与生存期的相关性分析
初诊时血小板计数范围（３３～５５１）×１０９／Ｌ，平均值为（２３０．６６±１１２．８９）×１０９／Ｌ。单因素相关性分析结果表明，初诊乳腺癌患者血小板计数水平与患者的生存之间存在负相关性，并且这种相关性在统计学上有显著意义（表１）。为进一步探究不同水平血小板与患者生存期之间的关系，将血小板水平分为４组，Ａ组（０～１００）×１０９／Ｌ、Ｂ组（＞１００～２００）×１０９／Ｌ、Ｃ组（＞２００～３００）×１０９／Ｌ、Ｄ组（＞３００）×１０９／Ｌ，不同组之间生存期曲线结果如图１，组间统计学分析结果如表２－３。生存曲线图表明，Ｂ组的患者较其他三组有着更好的远期生存和预后。而Ｄ组的患者则拥有更差的远期生存和预后。在生存时间的分组分析上，Ｂ组的患者，其平均生存时间为（４８．９２±１２．７７）个月，与Ａ组患者的（４１．５０±２０．１６）个月相近，而远优于其他两组的平均生存时间。四组患者生存时间均数差异的组间方差分析表明，有显著的统计学差异（Ｆ值为２１．５０１，Ｐ＜０．０１）。
２．３血小板水平与肿瘤分期及ＥＲ状态之间的关系
所分析的６８例患者，血小板水平与肿瘤分期因素之间的相关性分析结果如表４所示，血小板计数与临床分期、Ｔ、Ｎ、Ｍ状态之间存在着正相关（Ｐｅａｒｓｏｎ系数＞０，Ｐ＜０．０１）。而与ＥＲ状态之间无明显统计学关系（Ｐ＞０．０５）。进一步分层分析表明，临床分期中，Ⅰ期和Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的平均生存期之间存在差异（Ｐ＜０．０５），而Ⅲ期、Ⅳ期之间的平均生存时间差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）（表５）。淋巴结转移阳性、存在远处转移的患者其血小板水平往往高于无淋巴结转移及远处转移者；而ＥＲ阳性与阴性组之间血小板计数水平上的差异无统计学意义（表６）。
２．４年龄对患者生存时间的影响
在控制了肿瘤分期及血小板计数的影响因素后，对年龄与患者生存时间的影响情况进行分析，方差分析及检验结果表明，发病年龄上的差异不对总体生存产生有统计学意义的影响（Ｆ值为０．０１５，Ｐ＝０．９０９＞０．０５）（表７）。
３讨论
血小板计数在部分肿瘤患者中增高的现象由来已久，近些年逐渐被人们所重视。目前，人们已在结直肠癌、肺癌及胃癌等肿瘤中发现了血小板计数增高的现象，并对这种现象在不同瘤种中的意义进行了探讨和分析［１－４］。Ｗａｎ等［５］的研究中，对超过１５００例结直肠癌患者的术前血小板计数及其与预后之间的关系进行了分析，结果表明，术前血小板增高是不良预后和远处转移的独立预测因素。李君等［６］在一项回顾性分析研究中也发现，胃癌患者治疗前血小板计数越高，其ＴＮＭ分期越晚。本研究则回顾性分析了经治的６８例患者５年内的生存情况及相关资料，结果表明，生存期统计范围在３～６０个月，平均生存时间为（３５．０３±１６．５９）个月，３年生存率３９．７１％，５年生存率１９．１１％，５年总体生存率不超过２０％，远期生存状况仍较低。纳入的６８例乳腺癌患者血小板平均计数为（２３０．６６±１１２．８９）×１０９／Ｌ，单因素分析中，血小板计数与患者生存时间的相关性系数为－０．５９７，表明血小板水平的高低与患者生存时间之间存在着相关性，并且随血小板水平的增高，患者的生存时间呈缩短趋势，这种趋势具有明显的统计学差异（Ｐ＜０．０１）；而生存曲线图则提示血小板水平处于Ｂ组的患者较其他三组有着更好的远期生存和预后，而Ｄ组的患者则拥有更差的远期生存和预后。生存时间的分组分析上，Ｂ组的患者，其平均生存时间为（４８．９２±１２．７７）个月，与Ａ组患者的（４１．５０±２０．１６）个月相近，而远高于其他两组的平均生存时间。进一步行组间方差分析，有显著的统计学差异（Ｆ值为２１．５０１，Ｐ＜０．０１）。上述结果表明，就诊时，血小板计数在Ａ组、Ｂ组的患者较Ｃ组、Ｄ组的患者拥有更好的预后，且在进一步分层分析中，Ｂ组的患者预后似乎更优于Ａ组的患者。过高的血小板与更短的生存期相关，这与马清昌等人［７］在肾癌中的研究结果相一致，血小板数目增高是患者不良预后的一个预测指标。临床就诊患者，通常以ＴＮＭ行病情分期，分期越晚，预后越差。分析表明，高水平血小板计数与患者更短的生存期之间存在正相关性，那么，血小板计数水平与临床分期之间是否也有着这样的关系。关于这个问题，在下面的多因素分析中得到了证实。在对血小板计数水平与临床分期、Ｔ、Ｎ、Ｍ以及ＥＲ状态多因素相关性分析中，血小板计数水平与临床分期、Ｔ、Ｎ、Ｍ状态均存在正性相关，并且这种相关性具有统计学上的意义（Ｐ＜０．０１）。这表明，随着病情的进展，Ｔ、Ｎ、Ｍ范围的增大，肿瘤分期越晚，患者血小板计数增高的可能就越大。这在Ｙｕ和Ｊｉ等［８－９］对非小细胞肺癌的研究中，上述结论也得到了证实。而ＥＲ状态与血小板水平之间的相关性分析，本研究未获得有统计学意义的结果（Ｐ＞０．０５）。这和已有的相关研究结果存在不符之处［１０］，还需后续研究进一步探究。考虑到不同年龄段的乳腺癌患者，因身体状况的差异，对现有治疗的接受程度不一样，进而从现有治疗方式和手段中获益的程度也就不一样，我们对年龄因素在患者生存时间上的影响程度进行了分析，方差分析及检验结果表明，本研究所观察的６８例患者，其就诊时年龄上的差异对患者的总体生存时间不产生有统计学意义的影响（Ｆ值为０．０１５，Ｐ＝０．９０９＞０．０５）。虽然，关于血小板计数升高与肿瘤不良预后相关的报道已见于多种肿瘤，但对其内在的机制，目前尚不完全清楚。Ｍａｎｔｕｒ等［１１］研究发现，血清中血小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ－ＡＢ）和ＳＰ选择蛋白的水平在结直肠癌术前远高于术后，进而推测，肿瘤组织可能分泌ＰＤＧＦ－ＡＢ和ＳＰ选择蛋白，进而影响患者预后。正常情况下，血小板α颗粒内存在有ＰＤＧＦ－ＡＢ和ＳＰ选择蛋白，它可促进成纤维细胞、血管平滑肌细胞以及胶质细胞的分化增殖［１２］。ＰＤＧＦ－ＡＢ以及ＳＰ选择蛋白是否会通过促进肿瘤细胞的增殖和分化，进而影响预后，尚未可知，还需相关研究予以证实。综上所述，初诊乳腺癌患者，就诊时血小板的增高与患者的生存时间之间呈负相关性，在排除药源性或其他可引起血小板增高的疾病等因素后，血小板计数明显高于正常水平的乳腺癌患者，往往有着更晚的ＴＮＭ分期和更短的生存时间。血小板水平的增高对初诊乳腺癌患者的不良预后有预测作用。
作者：张晓炜 孙向飞 董济民
