对于不能手术切除的局部晚期胰腺癌患者，放化疗就成了主要的治疗手段。而接受了手术切除的患者预后也不理想，局部复发率较高。所以，对于可切除胰腺癌患者也仍需要包括放疗在内的综合治疗。然而胰腺周围有胃、十二指肠、空回肠、结肠、肝、肾、脊髓等危险器官，这些器官的放射耐受性较低，而胰腺癌的放射敏感性也不高，常规放疗虽然提高了患者的总生存，但与治疗相关的毒性也增加。立体定向体部放射治疗（stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT）具有边缘剂量锐减的特点，可以在增加肿瘤放射剂量的同时降低正常组织的受量，同时单次大剂量的SBRT也具有较高的生物效应。因此，与常规放疗相比，在胰腺癌的综合治疗中SBRT体现出了较大的优势。
1、局部晚期胰腺癌的SBRT
胰腺癌确诊时多为晚期，其中40%的患者为不可切除的局部晚期[4]，大约30%的胰腺癌患者死于局部梗阻而无远处转移[5]。对于不能手术切除的局部晚期胰腺癌患者，可通过SBRT治疗，获得较好的局部控制率，延长生存期。关于这方面最早的数据来自Stanford小组报告的局部晚期胰腺癌SBRT治疗结果[6]，他们对局部晚期胰腺癌患者进行单次25Gy的放疗，不行化疗，治疗后1年局部控制率为100%，中位生存期11个月。约33%患者出现1～2级毒性反应，没有患者出现3级毒性反应。后来其他作者尝试放化疗联合SBRT治疗，Koong等[7]对局部晚期胰腺癌患者先进行为期5周的氟尿嘧啶同步放化疗，然后SBRT对肿瘤加量25Gy。实验的结果是，1年的局部控制率为94%，69%患者出现1～2级毒性，12.5%患者出现3级毒性，中位生存期为8.3个月。局部加量的临床试验虽然获得了良好的局部控制率，但常规放化疗结合SBRT治疗后毒性也相应增加。大部分患者表现为轻度恶心的1级毒性反应，许多患者会出现2～3级毒性反应，有2例在治疗后4～6个月出现了十二指肠溃疡。Schellenberg等[8]尝试SBRT联合化疗治疗局部晚期胰腺癌，在一项II期临床试验中，局部晚期胰腺癌的患者接受1周期吉西他滨诱导化疗后再进行单次25Gy的SBRT治疗，然后吉西他滨维持治疗。1年局部控制率为100%，19%患者表现为急性毒性，47%患者有迟发毒性，中位生存期为11.4个月。与Koong的研究结果相仿，单次大剂量的SBRT虽然获得了良好的局部控制率，胃肠道的远期毒性也增加。因此有人试图通过适当增加照射次数，同时降低单次照射剂量的SBRT来减轻毒副反应。Mahadevan等[9]对36例局部晚期胰腺癌患者在吉西他滨化疗后进行3次照射，总剂量为24～36Gy（24～36Gy/3F）的SBRT治疗；随访时间24个月（12～33个月），局部控制率为78%，中位生存时间为14.3个月；只有25%的患者出现2级毒副反应，8%患者出现3级毒副反应；2例患者出现晚期毒副反应，表现为消化道出血。随后又有39例局部晚期的患者在2周期吉西他滨诱导化疗后接受相同分割方案的SBRT治疗[10]。治疗的结果是，1年局部控制率为85%，中位生存时间为20个月，3级迟发毒副反应（肠梗阻和消化道出血）只占9%。还有一些其他类似的研究，结果差异较大，考虑到各个研究小组对局部控制的定义及质量控制标准的不一致，不同临床试验之间的结果难以比较。最近一项JohnsHopkins医院、MemorialSloanKettering癌症中心和Stanford大学参与的多中心II期前瞻性临床试验的结果比较有说服力[11]，这个试验要求勾画胰腺，控制器官的运动，规定危及器官的剂量限值，而且在治疗前对治疗计划进行统一的评估。共有49例患者在吉西他滨化疗后进行了剂量为33Gy/5F的SBRT治疗，最后的结果是1年的无局部进展生存为78%，中位生存时间为13.9个月[11]。只有2%的患者出现了2级及以上的急性毒性，11%的患者出现了2级及以上的晚期毒性[11]。可以看出，多次照射的SBRT治疗局部晚期胰腺癌可以获得高于常规放疗的局部控制率，同时毒副反应也可接受，结果较为理想。
2、SBRT作为胰腺癌的新辅助治疗
胰腺癌确诊时大部分已为晚期，失去手术机会。随着各个学科的发展，通过包括SBRT在内的新辅助治疗可以达到降期目的，使部分潜在可切除，甚至不可切除局部晚期胰腺癌得到手术切除机会[12]，从而提高肿瘤切除率。而对于可切除胰腺癌患者，能否R0切除也是影响预后的重要因素。有数据说明，手术切缘阳性的患者与未能手术的局部晚期患者的远期生存率没有明显差异[13]。SBRT术前放疗可提高可切除胰腺癌的R0切除率，从而延长生存时间，使患者受益。JohnsHopkins医院[14]回顾74例局部晚期胰腺癌患者的治疗，这些患者在接受吉西他滨或FOLFIRINOX为基础的化疗后，再接受剂量为25～33Gy/5F的SBRT治疗，中位生存时间为18.4个月，其中15例患者（20%）在SBRT治疗后进行了外科手术切除。Moffitt癌症中心的Chuong等[15]最近报道了一项临床试验结果，30例接受了SBRT和吉西他滨/泰素帝/希罗达同步化疗的新辅助治疗，治疗后21例（70%）接受了手术切除。R0切除率为95%，淋巴结阴性切除率为76%。1例患者接近病理缓解，2例部分缓解。中位生存时间为20个月，1年无进展生存率61%。没有出现更高级别（＞2级）的急性及远期毒性反应。Chuong等[16]又对57例可切除胰腺癌患者的治疗做了回顾性分析，这些患者均接受化疗和SBRT新辅助治疗，其中32例患者（56.1%）接受了手术，接受手术的患者中R0切除率达96.9%（31/32），3例患者（9.3%）达到了病理完全缓解，2例（6.3%）接近病理缓解。中位生存时间为16.4个月，并且没有出现3级以上的急性毒性反应，3级以上的远期毒性反应只有5.3%。另外一个Pittsburgh的研究小组[17]也做了一个类似的研究，对12例包括局部晚期和可切除的胰腺癌患者做了术前SBRT治疗，其中11例还进行了吉西他滨或FOL-FIRINOX为基础的化疗，这些患者都获得病理缓解，R0切除率达92%，1、2、3年生存率分别是92%、64%、51%。通过这些研究可以看出通过术前SBRT可获得较高的可切除转化率和R0切除率，因为可切除转化率和R0切除率较高，SBRT联合吉西他滨同步化疗作为新辅助治疗的方案已被广泛的接受。虽然目前关于可切除胰腺癌的SBRT新辅助治疗的文献比较有限，但SBRT术前放疗后获得较高的病理缓解及R0切除率，给人印象深刻，提示可切除胰腺癌有可能从中获益。
3、胰腺癌的SBRT辅助治疗
由于胰腺的周围缺乏解剖屏障，胰腺癌多为浸润性生长，部分术前评估可行手术治疗的患者也不能做到R0切除，术后的局部复发率高达到20%～60%[18-20]。因此，对于非R0切除的患者，术后辅助性治疗非常重要。Rwigema等[21]观察了12例术后切缘阳性进行SBRT辅助治疗的患者，1年无局部进展为70.7%，1年总生存为81.8%，中位生存时间为20.6个月。而另一项研究接受了SBRT辅助性治疗的24例手术边界接近肿瘤或切缘阳性的患者[22]。1年无局部进展为66%，1年总生存为80.4%，中位生存为26.7个月。没有出现3级以上的急性毒性反应。这个结果说明SBRT的辅助性治疗可以使非R0切除的患者获益。但这个试验的样本量较少，有关SBRT辅助性治疗的作用还需要多中心前瞻性临床试验进行充分的评估，浙江大学医学院附属第二医院胰腺癌团队已经启动相关研究。
4、胰腺癌常规放疗后的SBRT
胰腺癌放疗后局部复发或放疗进展后局部治疗的手段非常有限，经过前期的常规放疗之后，病灶周围的危险器官接受的照射剂量已接近剂量限值，再用常规放疗进行姑息性放疗或局部加量存在一定困难，而SBRT边缘剂量锐减的特点，为常规放疗后的胰腺癌患者的姑息治疗和局部加量提供可能。Wild等[23]对18例适形放疗后局部孤立复发或进展的胰腺导管腺癌SBRT再程放疗做了回顾性分析，这些患者均接受剂量为20～27Gy（中位剂量25Gy），5次分割的SBRT治疗。治疗后6个月和12个月无局部进展率分别是78%（14/18）和62%（5/8），中位生存时间为8.8个月，57%患者临床症状得到缓解，5例（28%）出现2级急性毒性反应，没有出现3级以上的急性毒性反应，1例（6%）出现3级晚期毒性反应，表现为小肠梗阻。Lominska等[24]利用SBRT对常规放疗后的患者进行了挽救治疗和局部加量治疗。共治疗28例患者，11例利用SBRT加量，17例利用SBRT进行挽救性放疗。剂量为20～30Gy，3～5次分割。无局部进展率为86%（12/14），中位生存时间为5.9个月（1～27个月）。11例患者（39%）获得了9个月以上的总生存。1年总生存率为18%，只有1例出现2级反应表现为恶心呕吐，2例出现3级胃肠道并发症。这些研究结果提示，SBRT为常规放疗后局部孤立复发或进展的胰腺癌提供了治疗机会。
5、小结与展望
胰腺癌确诊时仅20%的病例适合手术治疗，大部分已经发展到不可切除的局部晚期或者存在远处转移[4]。可手术的局部复发率也高达20%～60%，而且复发后往往不可再次手术切除。对于局部晚期和复发胰腺癌，放化综合治疗是常规选择，可以较好地控制肿瘤，减缓疼痛和梗阻的发生，提高患者的生活质量。SBRT作为新的放射治疗技术和手段，其优势包括较高的生物剂量，迅速递减的边缘剂量，较短的治疗时间。胰腺癌SBRT治疗时代的开启提示胰腺癌放射治疗模式的进步。相对于常规放疗，胰腺癌SBRT在肿瘤局部控制方面已获得理想的结果，并且急性和远期毒副反应都明显减轻。SBRT作为不可切除胰腺癌的根治性治疗，可切除肿瘤的新辅助治疗、辅助治疗以及复发后姑息治疗的手段被推广。虽然仍然存在一些问题需要探讨，比如如何确定合适处方剂量、最佳的分割次数、以及联合化疗方案等，SBRT已经在胰腺癌综合治疗中显示出令人鼓舞的优势。
作者：胡伟 魏启春 单位：浙江大学衢州医院 浙江大学医学院附属第二医院
