脂蛋白(a)［lipoprotein(a)，Lp(a)］是人类血浆中的一种复杂颗粒，其血浆水平主要受遗传因素的控制。自1963年Lp(a)被首次报道以来［1］，有关其结构和功能方面的研究已取得很大进展，并且Lp(a)中载脂蛋白(a)［apolipoprotein(a)，Apo(a)］基因多态性和蛋白表型多态性被认为是个体/种族血浆Lp(a)浓度差异的重要影响因素［2］。近年来，Lp(a)再次成为临床研究的热点，主要集中于血浆Lp(a)浓度与心脑血管疾病发病风险的关联性研究，且认为高Lp(a)水平是冠心病和脑卒中的独立风险因子［3］。本文着重对Lp(a)的结构特征、Apo(a)基因和蛋白表型多态性，血浆Lp(a)水平变化与心脑血管疾病发病风险的关联性进行了综述，并对目前临床上用于降脂治疗的药物和方法进行慨括，为后期研究提供参考。
1Lp(a)的结构特点
在结构上，Lp(a)是由低密度脂蛋白(LDL)样颗粒中的载脂蛋白B-100［apolipoproteinB-100，ApoB-100］通过一个二硫键与Apo(a)连接而组成，如图1所示。其中，Apo(a)与纤溶酶原(PLG)氨基酸序列同源程度高达94%，但在进化过程中，人类Apo(a)基因中的蛋白酶域失去了原有的催化活性;而剩下的两个kringle域，分别被命名为kringleⅣ和kringleⅤ。其中kringleV与PLG之间仅存在9%的氨基酸替换。另一个kringle结构域———kringleⅣ，仅在PLG中出现一次，在人类Apo(a)基因中，含有1～10的10种类型，即KIV-1～KIV-10。仅KIV-2表现出从3到大于40的串联重复数目变异，如图1所示，并且KIV-2串联重复数目变化与血浆Lp(a)水平的变化密切相关［4］。Apo(a)与PLG结构上的相似性，预示了Lp(a)的促进血栓形成和动脉粥样硬化形成的特性［5-6］，但Lp(a)该特性的具体机制还不完全清楚。
2Lp(a)多态性
在人群中，Lp(a)浓度存在个体差异性，这种变化可能是多基因和多环境因素共同作用的结果。研究表明位于6号染色体长臂2区6～7段(6q26-27)的Apo(a)的编码基因LPA［7］，能够解释超过90%的血浆Lp(a)浓度的变异。LPA基因中存在一个KIV-2拷贝数目的变化，使LPA经过转录、翻译后获得的蛋白质存在分子量大小的差异，即形成Apo(a)异质体，并引起将近70%的血浆Lp(a)浓度变化［2］。虽然KIV2重复数目的变化能够解释大部分的Lp(a)浓度变异，但是剩余部分的影响因素还不完全清楚。不难推测的是，LPA基因中还存在其他的基因多态性与血浆Lp(a)水平相关联。早在10年前就已经有学者提出LPA基因5'端的非翻译区存在一个五核苷酸TTTTA重复多态性与血浆Lp(a)水平的变化相关［8］。此外，研究发现LPA基因中还存在多个SNP位点与血浆Lp(a)浓度的变化相关联［9］。这些SNPs位点的共同点是:1)该SNP位点具有影响血浆Lp(a)的功能;2)该SNP位点自身不能引起血浆Lp(a)水平的变化，但与KIV2拷贝数目变异存在连锁不平衡的关系;3)该SNP位点不是血浆Lp(a)水平变化的影响因子，但与LPA基因中未知的功能性变异相关联。迄今为止，虽然大量的研究对Lp(a)多态性进行了分析，但是在评判KIV2拷贝数目变异对血浆Lp(a)浓度的影响时，还缺少统一的检测方法和检测标准，例如检测抗体的克隆性和浓度等。此外，除KIV2重复多态性外，LPA中还含有其他也能影响血浆Lp(a)浓度变化的基因多态性，如(TTTTA)n和SNPs。这些影响因素之间是否存在相互作用，或与其他基因联合作用以影响血浆Lp(a)水平的改变，还有待进一步研究证实。
3Lp(a)多态性与心脑血管疾病发生风险的相关性
近年来，Lp(a)再度引发临床研究的热潮，主要原因是高血浆Lp(a)浓度与心脑血管疾病发病风险的增加相关联。现已证实，高Lp(a)浓度是动脉粥样硬化和冠心病发病的独立风险因子［10］。大多数的回顾性病例对照研究、前瞻性研究和孟德尔随机研究等流行病学研究均表明高血浆Lp(a)浓度与心脑血管疾病的发生相关［11］。然而，目前研究主要集中于血浆Lp(a)水平与冠状动脉疾病和缺血性脑血管疾病的发病风险的关联性研究，尚未见到与出血性脑血管疾病的发病风险的相关性研究。有研究首先从涵盖8298名受试者的回顾性病例对照研究中获得LPA“0”等位基因的个体，随后检测其血浆Lp(a)水平［12］，发现“0”等位基因携带者Lp(a)水平和冠状动脉疾病的发生风险明显降低。血浆Lp(a)浓度升高和小分子量的Apo(a)可增加儿童动脉缺血性脑出血再发生的风险［13］;而当调整经典风险因素后，无论是缺血性脑卒中患者还是健康受试者高血浆Lp(a)水平均会增加疾病发生的风险［10］。虽然大部分研究认为高血浆Lp(a)水平是心脑血管疾病发生风险增加的重要因素［14］，但也有研究提出相反的结论［15］。笔者认为，血浆Lp(a)水平与心脑血管疾病发病关联性还存在争议可能与研究对象所处疾病的不同阶段，以及Lp(a)水平不同检测方法等有关。另外，由于每项研究中研究对象的数目和研究方法也有所不同，所以难以避免Lp(a)与心脑血管疾病发病的关联性不一致的情况发生。此外，LPA基因中(TTTTA)n和SNPs与心脑血管疾病的发生风险的关联性一直存在争议［16-17］，但是其致病机制还有待进一步明确。LPA中其他基因及其基因多态性是否能通过影响(TTTTA)n或SNPs来影响血浆Lp(a)浓度的变化尚未明确。
4基于降脂治疗的临床研究
临床中最常用的降脂药物是他汀类药物和烟酸。其中他汀类药物被广泛应用于高胆固醇血症患者的治疗，且其降脂功能主要体现在它对LDL-C的作用上［18］。但是，到目前为止，临床研究中关于应用于降Lp(a)的他汀类药物作用效果的评价存在不一致。在JUPITEＲ实验中，当每天给予低密度脂蛋白胆固醇＞130mg/dL和高敏感性C反应蛋白≥2.0mg/L的无心脑血管病症状者以瑞舒伐他汀治疗后［19］，结果发现Lp(a)仍是心血管病发生的决定因素，说明瑞舒伐他汀治疗对血浆Lp(a)水平变化无影响。而在对一个血浆Lp(a)水平(1179mg/L)显著增加但无心脑血管病史的白人妇女进行持续5年的缓释烟酸联合他汀治疗研究中［20］，血浆Lp(a)水平降低88%。从某种程度上说明联合药物治疗可能是一种潜在的降血浆Lp(a)水平的治疗方法，但其安全性还待验证［21］。烟酸被认为是预防心血管病的关键性药物，主要原因是它具有降血浆胆固醇、三酰甘油、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和升高密度脂蛋白的功能。近期的一项临床试验中将30名无降脂治疗经历，但血浆Lp(a)水平＞20mg/dL的男性受试者，用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)结合免疫印迹法分为低分子量(LMW)和高分子量(HMW)两组，随后给予每位受试者以500mg起始，通过逐步增加给药剂量使最高剂量达1.5～2.0g为目标的持续24周的缓释型烟酸单药治疗［22］，结果发现经烟酸治疗后LMW组血浆Lp(a)水平、C反应蛋白和脂蛋白相关磷脂酶A2均显著降低，而HMW组均无变化;说明高剂量缓释型烟酸能降低具有LMWApo(a)亚型男性受试者血浆Lp(a)水平而非含HMWApo(a)亚型的男性受试者，但其原因目前还不清楚。目前降血浆Lp(a)水平的药物，除他汀类药物和烟酸外，还包括针对apoB-100的反义寡核苷酸、针对PCSK9的单克隆抗体、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、拟甲状腺素、FXＲ/FGFs、IL-6和性激素［5-23］。但相比上述药物的降血浆Lp(a)的能力，脂分离技术仍被认为是最有效的降Lp(a)水平的方法［24］。在一项针对170名经历过多种降脂药物治疗的高Lp(a)脂蛋白血症和渐进心脑血管病患者的前瞻性研究中，给予每位患者持续2年的脂分离治疗［25］，结果发现脂分离技术能有效降低血浆Lp(a)水平和心脑血管病发生风险。
5问题与展望
近年来，关于Lp(a)的文献报道还主要集中于流行病学方面的研究，有关Lp(a)的基础研究的报道较少。高血浆Lp(a)浓度是动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因子，然而，Lp(a)在疾病发展过程中的作用仍不清楚。此外，目前研究尚不能明确血浆Lp(a)水平和Lp(a)多态性，究竟哪个是疾病风险的决定因素或者两者具有协同作用。虽然目前对Lp(a)已进行了大量的相关基础和临床研究，但尚缺乏有效能降低与冠状动脉硬化性疾病相关的Lp(a)水平的方法和药物。笔者相信随着基础及临床研究的不断深入，以及转化医学的运用，基于调控Lp(a)水平的药物的发展，将使心脑血管疾病患者获得更大的临床受益。
作者：官秀英 赵建华 周帅 单位：昆明理工大学 昆明理工大学附属医院神经外科
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