1病程与治疗过程
入院第1日：患者入院后按肿瘤内科常规护理，继续口服盐酸羟考酮缓释片510mg、q12h联合双氯芬酸钠栓50mg、q12h、肛塞止痛治疗。此次入院患者疼痛评分为3分，疼痛基本控制，治疗上暂予抗感染、止痛、止血对症处理为主。患者诉尿路刺激症状明显，小便浑浊，会阴区疼痛不适，尿常规异常，疼痛评分为6分。临床药师结合该患者临床特点（直肠膀胱瘘）、既往尿路感染治疗情况与最近尿培养及药敏结果[前次住院期间两次尿培养及药敏结果，第1次：粪肠球菌；第2次：大肠埃希菌，多药耐药，超广谱β内酰胺酶（ESBL）+]，建议临床医师给予患者哌拉西林/他唑巴坦4.5g、q8h、ivgtt联合万古霉素1g、q12h、ivgtt抗感染治疗，临床医师采纳。入院第2日：患者一般情况可，临床药师在例行查房过程中发现患者为得到更强的止痛效果将医嘱盐酸羟考酮缓释片510mg、q12h、po擅自更改为340mg、q8h、po止痛治疗。发现此问题后临床药师及时与临床医师及患者沟通，及时纠正此错误用药行为并针对此问题对患者进行用药安全教育，患者接受并改正其错误用药行为。入院第3日：患者诉尿痛尿急等尿路刺激症状明显好转，疼痛评分3分，余无特殊。入院第5日：患者一般情况可，自诉因单次口服止痛药物片数过多，对药物治疗产生一定畏惧心理，临床药师就此情况及时沟通了解，得知因我院目前盐酸羟考酮缓释片仅有10mg规格，患者按医嘱行止痛治疗单次服药片数达到51片，给患者带来极大不便和不适感。临床药师就此问题积极沟通协调解决，通过规定程序协调为该患者一次性购入一批规格为40mg的盐酸羟考酮缓释片，患者在保持原止痛药物剂量和止痛效果不变的情况下，单次服药片数由过去的51片降低为15片（40mg12片+10mg3片），明显增加了患者用药依从性，提高了患者生存质量。入院第7日：患者一般情况可，尿路刺激症状缓解明显，血尿及尿液浑浊现象消失，停用抗感染药物。患者一般情况可，出院。
2药学监护和分析
2.1盐酸羟考酮缓释片超大剂量使用的安全性评价和药学监护
盐酸羟考酮缓释片是半合成的阿片受体完全激动药，具有双相吸收、双相释放、起效迅速、口服生物利用度高、无封顶效应的特点，是目前临床最常用的癌痛治疗药物之一。世界卫生组织（WHO）三阶梯止痛治疗原则为：（1）按阶梯给药；（2）按时给药；（3）口服给药；（4）剂量个体化；（5）注意具体细节。本病例患者为晚期肿瘤患者，目前使用盐酸羟考酮缓释片510mg、q12h口服止痛治疗。患者单次使用超大剂量（510mg）盐酸羟考酮缓释片止痛治疗，其用药安全性应引起临床药师高度重视。虽然WHO三阶梯止痛治疗原则强调剂量个体化原则且相关指南和药品说明书明确指出：对癌症患者止痛使用阿片类制剂，应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量，无极量限制。相关报道也表明，达到满意止痛效果的关键在于严格掌握剂量个体化原则[2]，增加盐酸羟考酮缓释片的剂量，重度癌痛患者得到了较为满意的镇痛效果，提高了生活质量，副反应如便秘和嗜睡均可耐受。说明大剂量盐酸羟考酮缓释片治疗重度癌痛仍是安全有效的[3]。但由于目前国内外针对超大剂量盐酸羟考酮缓释片临床应用安全性、有效性的相关报道和研究相对较少，大剂量尤其是超大剂量盐酸羟考酮缓释片临床使用安全性评价的证据缺乏。目前有临床报道的个体用药最大单次给药剂量也仅到520mg。本病例患者目前除口干之外未诉其他明显不良反应，但超大剂量使用盐酸羟考酮缓释片仍存在发生呼吸抑制、低血压、休克等严重不良反应的可能性，对于该患者的药学监护更显得尤为重要。有报道指出[4]，在引起阿片类制剂镇痛效果个体差异的诸多因素中，除了疾病的严重程度、药物之间的相互作用，营养状况等影响个体的用药反应外，疼痛敏感性和阿片类药物镇痛效应的个体间差异主要与OPRM1基因多态性以及OPRM1与茶酚邻位甲基转移酶（Catechol-O-methyltransferase，COMT）基因的联合作用有关。人类OPRM1基因编码的μ阿片受体是目前使用的大多数阿片类药物的主要作用位点，OPRM1也是药物遗传差异的主要候选基因。μ阿片受体及其相关基因的遗传变异与阿片类药物治疗癌痛疗效的个体差异密切相关。在癌痛药物治疗过程中通过对特定基因的筛查可能有助于为患者选择最适合的阿片类药物和剂量，引领癌痛治疗进入个体化时代。本病例患者目前使用超大剂量盐酸羟考酮缓释片进行镇痛治疗，镇痛效果尚可。该患者盐酸羟考酮缓释片使用剂量远超出该药常规使用剂量，该患者是否存在OPRM1基因多态性尚待进一步的基因多态性检测和研究，这也可作为临床药师对患者实行个体化癌痛药物治疗的一个思考点和研究方向。不能忽视的是本病例患者长期超大剂量使用盐酸羟考酮缓释片可能会造成患者对其产生耐受性并需逐步使用更高剂量以维持对疼痛的控制，即患者可能产生身体依赖性。盐酸羟考酮缓释片所含的羟考酮是一种阿片受体的完全激动药，具有与吗啡相似的滥用倾向，属于麻醉性镇痛药物。与用于镇痛的吗啡和其他阿片类药物一样，羟考酮存在滥用和非法流弊的可能。因此，对患者进行规范疼痛评估、合理处方、对止痛治疗效果进行定期再评价、最新药物研究信息的收集整理、合理发药和贮藏等措施均是确保患者治疗效果、防范潜在药品严重不良反应和相互作用发生以及防止药物滥用的有效措施。临床药师为此类患者提供药学监护和服务时可从以上几个方面着重考虑。
2.2药物联合治疗方案的合理性评价、患者用药教育和药学监护
本病例患者住院期间止痛药物治疗方案为口服盐酸羟考酮缓释片联合肛塞双氯芬酸钠栓。依据WHO三阶梯止痛治疗原则和《NCCN成人癌痛临床实践指南》，对于重度癌痛患者单一止痛药物治疗方案效果欠佳的可使用强阿片类镇痛药+非甾体抗炎药联合止痛治疗方案。患者诊断为晚期直肠癌、直肠膀胱瘘，致痛因素复杂多样，疼痛较难控制，此次入院前已尝试多种药物止痛治疗方案效果欠佳，经规范疼痛评估和方案调整，患者应用目前联合止痛药物治疗方案疼痛控制良好，疼痛评分为3分，止痛药物联合治疗方案合理。临床药师药学监护重点应侧重于药品不良反应的预防和患者用药教育方面，如双氯芬酸钠栓有胃肠道不良反应、神经系统不良反应及致粒细胞、血小板减少不良反应，患者存在直肠膀胱瘘及血尿，双氯芬酸钠栓的使用可能会加重患者出血倾向和凝血功能异常，需要临床药师从药物安全性及疗效等多个方面充分权衡考虑，为临床提供专业合理化用药建议。如建议医师使用双氯芬酸钠栓联合止痛治疗期间为患者定期复查血常规及凝血功能，如发现异常及时调整止痛治疗方案或停用该药，结合患者每日疼痛评分动态评估止痛药物联合治疗方案效果，如已符合疼痛控制标准可考虑停用双氯芬酸钠栓，单用盐酸羟考酮缓释片止痛治疗。在患者用药教育方面，注重结合患者用药实际选取教育内容，如控缓释制剂的正确服用方法和给药间隔时间，重点强调盐酸羟考酮缓释片须整片吞服，不得嚼碎或研磨；如果嚼碎或研磨会导致羟考酮的快速释放和快速吸收，从而有可能造成过量中毒。本病例患者以“腹泻伴血便、便频2年余，直肠癌治疗后尿急、尿痛1d”为主诉入院，患者入院诊断直肠膀胱瘘、尿常规异常，且患者此次入院前有多次尿路感染药物治疗史，复杂性尿路感染诊断成立。复杂性尿路感染临床治愈率低，容易复发，持续性细菌尿或反复发作者超过半数，除非纠正了尿路解剖或功能异常，否则很难治愈。患者前次住院期间两次尿培养及药敏结果显示，第1次：粪肠球菌；第2次：大肠埃希菌，多药耐药，ESBL+。临床药师结合该患者临床特点（直肠膀胱瘘）、既往尿路感染治疗情况及最近尿培养及药敏结果，建议临床医师在完善相关感染检查指标的基础上给予患者哌拉西林/他唑巴坦联合万古霉素抗感染治疗。抗感染治疗3d后患者诉尿频尿急等尿路刺激症状明显好转，患者抗感染药物治疗方案有效，抗感染药物联合治疗方案合理。在抗感染治疗过程中，临床药师应基于药品不良反应预防和抗感染治疗效果重点进行药学监护，如抗感染药物治疗期间监测患者肾功能和万古霉素血药浓度，预防万古霉素引起的肾损害；抗感染药物治疗期间定期复查血常规、尿常规、降钙素原等及细菌培养和药敏试验，依据相关检查结果和患者临床症状变化情况动态调整抗感染药物治疗方案。因此，临床药师在患者治疗全过程需充分发挥专业特长，在患者病情变化时提出合理化建议，注重患者药物治疗全过程的药学监护。
2.3重视患者用药诉求，发挥临床药师作用，提高患者用药依从性
患者依从性是指患者按照医师的规定进行治疗、与医嘱一致的行为，依从性对患者的药物治疗成功与否具有重要的意义。若患者不服从治疗，不能按规定用药，则不能达到预期的治疗目的和效果，甚至出现一些不良反应；药物的剂型和规格，也可成为影响患者用药依从性的一个重要因素。入院第2日临床药师在例行查房过程中发现患者擅自更改盐酸羟考酮缓释片每日服药次数，考虑盐酸羟考酮缓释片说明书要求为每隔12h服用1次，且盐酸羟考酮缓释片药物剂型为缓控释剂型，增加每日给药次数并不能迅速增加患者体内血药浓度，反而容易导致阿片类药品严重不良反应的发生。发现此问题后临床药师及时与临床医师及患者沟通，及时纠正此错误用药行为并针对此问题对患者进行用药安全教育，患者接受并改正其错误用药行为。入院第5日，患者因单次口服药物数量过多对药物治疗产生一定畏惧心理，临床药师就此情况及时沟通了解，并积极使患者在保持原止痛治疗药物剂量和止痛效果不变的情况下，单次服药片数由过去的51片降低到15片，患者使用止痛药物日均费用从之前的935.54元降低到905.95元，每日为患者节约药品费用29.59元。单次服药片数减少及每日药品费用得到降低，明显增加了患者用药依从性，提高了患者生存质量。因此，临床药师有责任使患者了解规范药物治疗的重要性，重视患者用药诉求，正确指导患者用药，及时向患者进行用药教育，消除其疑虑，重点关注患者用药过程的依从性及规范性。
3讨论
临床药师在直接面向患者尤其是特殊人群患者提供药学服务方面仍有许多的工作要做。作为临床药师，在患者治疗全过程需充分发挥专业特长，注重患者药物治疗全过程的药学监护，在患者病情变化时提出合理化建议；同时也应善于注重细节的观察和分析，从中发现许多药物使用相关性问题；重视患者用药诉求，正确指导患者用药，及时向患者进行用药教育，努力提高患者用药依从性，从而最大程度地保障患者用药安全，提高患者生存质量。
作者：李东锋 王轶睿 张华 王钰博 王建华 单位：新疆医科大学第一附属医院药学部 新 疆医科大学第一附属医院肿瘤中心
